江蘇
左心疾病相關肺動脈高壓（PH-LHD）作為常見的肺動脈高壓（PH）亞型，其發病率隨全球心力衰竭（HF）負擔的加重而持續上升，由于臨床表現重疊、超聲心動圖評估不精確及依賴侵入性血流動力學檢查等原因，診斷常面臨挑戰。迄今為止，除針對基礎左心疾病的治療外，尚無專門獲批用于PH-LHD的藥物或介入療法。多種藥物（如索特西普、松弛素類似物、左西孟旦）與器械策略（如肺動脈去神經術、經導管心房分流術、心包切開術）正處于研究階段。臨床試驗進展受限于患者入組困難、表型異質性以及缺乏標準化的功能與血流動力學終點。
JACC最新一期綜述總結PH-LHD現有認知，重點介紹新興藥物與有創療法，探討試驗設計與監管審批障礙，并提出指導未來研究的框架。
一、定義與分類：
血流動力學標準的更新與臨床意義
PH-LHD的定義基于血流動力學參數，2022年ESC/ERS指南更新后，其診斷標準為：靜息狀態下平均肺動脈壓（mPAP）>20 mmHg，且肺動脈楔壓（PAWP）>15 mmHg。這一更新將mPAP閾值從既往的≥25 mmHg下調，更能反映疾病早期的病理生理變化——即使mPAP處于21~24 mmHg的輕度升高范圍，也與肺血管重構、右心室（RV）功能障礙及不良預后相關。
結合肺血管阻力（PVR），PH-LHD可分為兩種血流動力學表型：
孤立性毛細血管后PH（IpcPH）：PVR≤2 WU，肺血管重構較輕，對基礎LHD治療反應較好；
混合性毛細血管前/后PH（CpcPH）：PVR>2 WU，肺血管疾病更嚴重，RV負荷更高，死亡率較IpcPH高2.5倍。
圖1. 左心疾病相關性肺動脈高壓的血流動力學
（圖源：M. S. Khan,et al. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 11:S0735-1097(26)00134-8.）
PH-LHD的發病機制復雜，涉及左心房壓力升高、內皮功能障礙、肺血管重構及RV重塑等多個相互關聯的環節。
圖2. 左心疾病相關性肺動脈高壓的病理生理機制
（圖源：M. S. Khan,et al. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 11:S0735-1097(26)00134-8.）
二、診斷方法：
多維度評估與精準分型
PH-LHD的診斷需結合臨床特征、非侵入性檢查及侵入性血流動力學檢查，核心目標是區分 PH亞型并明確血流動力學表型，避免與PAH等其他PH類型混淆。
（一）臨床特征與初步篩查
PH-LHD患者多為老年（>65歲），常表現為呼吸困難、端坐呼吸、乏力等癥狀，合并心房顫動、肥胖、糖尿病、高血壓或冠心病等基礎疾病。初步篩查包括心電圖、胸部X線片和脈搏血氧測定，腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）可用于預后評估，但無法區分PH-LHD與毛細血管前PH。
（二）超聲心動圖：一線無創評估工具
超聲心動圖通過測量三尖瓣反流速度（TRV）評估PH可能性：TRV>3.4 m/s提示高概率PH，2.9~3.4 m/s為中等概率，≤2.8 m/s為低概率，若合并RV/右心房擴大、室間隔扁平化等征象可上調概率等級。此外，LA大小、LV舒張功能指標（E/A比值、E/e'比值）及瓣膜病變評估也有助于PH-LHD的識別。
超聲心動圖的局限性：TRV測量誤差可能導致肺動脈收縮壓估測不準確，在嚴重呼吸系統疾病患者中約50%無法測量TRV；其對IpcPH與CpcPH的鑒別特異性不足，且預后評估價值有限，無法可靠監測治療反應。
（三）右心導管檢查：診斷金標準
右心導管檢查（RHC）是PH-LHD診斷和分型的核心標準，可直接測量PAWP、肺動脈壓力（PAP）、心輸出量（CO）等參數，計算mPAP、PVR、跨肺梯度（TPG）等指標。靜息狀態下PAWP>15 mmHg支持毛細血管后PH診斷；若PAWP處于12~15 mmHg的臨界范圍，需結合臨床背景或進行激發試驗（運動負荷、被動抬腿、液體負荷）進一步明確。
激發試驗有助于識別隱匿性PH-LHD：快速輸注500 ml生理鹽水后PAWP升高>18 mmHg，或運動時PAWP≥25 mmHg（仰臥位）/≥20 mmHg（直立位），提示PH-LHD可能。此外，H2FPEF評分、HFA-PEFF評分等可用于評估HFpEF相關PH的預測試概率，評分>5分提示高概率PH-LHD。
（四）輔助診斷工具
心臟磁共振成像（CMR）可清晰顯示心臟房室結構，評估RV功能和肺循環血流動力學，與RHC測量的肺循環壓力具有良好相關性，但高成本和可及性限制其廣泛應用。超極化氙-129（129Xe）磁共振成像作為新型技術，可評估肺氣體交換和微血管灌注，為PH亞型鑒別提供新視角。
生物標志物方面，除BNP/NT-proBNP外，內皮素- 1、血管內皮生長因子- D、microRNA-206等具有潛在診斷和預后價值。例如，microRNA-206與肺動脈收縮壓、LA直徑相關，聯合BNP可提高PH-LHD的檢出效率，但目前仍處于研究階段，尚未用于臨床常規診斷。
三、治療策略：
從基礎疾病管理到新興療法探索
PH-LHD的治療目前以優化基礎LHD管理為核心，PAH特異性藥物因療效不佳且可能有害而不推薦使用，新型藥物和介入技術正處于臨床研究階段。
（一）基礎左心疾病的優化治療
1. 指南導向的HF治療：針對HFrEF、HFpEF及瓣膜病的標準治療是PH-LHD的基礎。利尿劑作為一線藥物，可降低LV充盈壓，進而減少PAWP、PAP和RV后負荷，改善肺動脈順應性。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）等可降低PH-LHD患者的mPAP，改善RV功能和運動耐量；鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）在動物實驗中顯示可減輕肺血管重構。
2. 介入與手術治療：瓣膜修復或置換術可緩解瓣膜病相關PH-LHD；左心室輔助裝置能降低 mPAP，改善跨肺梯度和PVR；CardioMEMS肺動脈壓力監測系統指導利尿劑滴定，可減少HF住院事件，無論IpcPH還是CpcPH患者均能獲益。
（二）PAH特異性藥物的局限性
PAH藥物（內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑等）在PH-LHD中療效不佳。其原因在于PH-LHD以LAP升高為核心驅動因素，而PAH藥物的選擇性肺血管擴張作用可增加RV輸出量，加重LA負荷和肺淤血，誘發肺水腫或HF惡化。
（三）新興藥物治療探索
1. 激活素信號抑制劑：索特西普作為新型激活素受體ⅡA拮抗劑，已獲批用于PAH治療，其通過調節抗增殖與促增殖信號平衡降低PVR。目前正在進行的CADENCE試驗（NCT04945460）評估其在HFpEF相關CpcPH中的療效，HARMONIZE試驗（NCT06814145）則進一步探索長期安全性和有效性。
2. 松弛素類似物：長效松弛素類似物（TX45、AZD3427等）具有血管舒張、抗纖維化和抗炎作用。TX45的ⅠB期試驗顯示，可降低PH-HFpEF患者的PAWP（19%）和PVR（CpcPH患者> 30%），改善RV功能；AZD3427的ⅡB期試驗（NCT05737940）正在評估其對IpcPH和 CpcPH 患者的血流動力學影響。
3. 鈣增敏劑：左西孟旦通過增強心肌收縮力和擴張肺血管，改善RV功能和靜脈張力。HELP-PH-HFpEF試驗顯示，每周輸注左西孟旦可降低靜息和運動狀態下的PAWP，增加6分鐘步行距離（6MWD）；LEVEL試驗（NCT03624010）正在評估口服左西孟旦對PH-HFpEF患者運動耐量和生活質量的影響。
4. 其他潛在藥物：HS135（激活素和生長分化因子誘餌陷阱）、利奧西呱（可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑）、二甲雙胍（代謝綜合征靶向治療）等藥物有望為PH-LHD 提供新的治療靶點。
（四）侵入性治療技術進展
1. 肺動脈去神經術（PADN）：通過射頻消融阻斷肺動脈周圍交感神經，降低血管收縮張力和 PVR。PADN-5試驗顯示，PADN治療CpcPH患者6個月后，6MWD增加83 m，PVR降低30%，臨床事件發生率顯著低于西地那非組；3年隨訪證實其長期療效和安全性。
2. 肺動脈內植入裝置：Aria CV系統通過在主肺動脈植入充氣球囊，在收縮期儲存氣體、舒張期釋放，增加肺動脈順應性，降低RV后負荷。初步研究顯示，該裝置可減少肺動脈脈壓 5.6 mmHg，提高肺動脈順應性23%，目前ASPIRE-PH試驗（NCT04555161）正在招募PH患者評估其療效。
3. 經導管心房分流術：通過創建左心房-右心房或左心房-冠狀竇分流，降低LAP和肺靜脈淤血。目前多項試驗正在評估其在HFpEF相關PH中的療效，但需注意避免在嚴重PH患者中應用，以防加重RV負荷。
四、臨床研究挑戰與未來方向
盡管PH-LHD研究取得一定進展，但仍面臨諸多瓶頸，包括表型異質性、終點指標缺乏標準化、臨床試驗設計不合理等，制約了治療進展和藥物獲批。
表型異質性：PH-LHD涵蓋HFpEF、HFrEF、瓣膜病等多種臨床表型，IpcPH與CpcPH的病理生理差異顯著，導致臨床試驗中患者選擇困難，治療反應不一致。
終點指標缺陷：單一血流動力學指標（如PVR、mPAP）難以反映臨床獲益，部分藥物雖能改善血流動力學，但無法提高運動耐量或降低死亡率；6MWD等功能指標受基線異質性和合并癥影響，可靠性有限。此外，PH-LHD缺乏公認的最小臨床重要差異（MCID）標準，影響試驗設計和結果解讀。
臨床試驗局限性：既往試驗樣本量小、隨訪時間短，難以評估硬終點（死亡率、HF住院率）；PAH藥物在PH-LHD中的失敗經驗提示，需針對PH-LHD的獨特病理生理設計試驗。
結語
PH-LHD作為常見的PH亞型，其發病機制與LHD導致的LAP升高及后續的肺血管重構密切相關。診斷需依賴RHC明確血流動力學表型，避免與PAH混淆；治療以優化基礎LHD管理為核心，PAH 特異性藥物不推薦使用。新興藥物（如索特西普、TX45）和介入技術（如PADN、心房分流術）顯示出潛在療效，但需更大規模臨床試驗驗證。未來需通過精準表型分型、優化試驗設計及多學科協作，突破當前研究瓶頸，為PH-LHD患者提供更有效的治療策略。
資料來源：M. S. Khan,?B. A. Borlaug, J Butler, et al. Pulmonary Hypertension Associated With Left Heart Disease: Challenges, Emerging Strategies, and Future Directions. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 11:S0735-1097(26)00134-8.
（來源：《國際循環》編輯部）
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