罕見病例：長期服用多西環(huán)素，甲狀腺竟然變黑了？！

作者：寵物醫(yī)師網(wǎng)編委會

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摘要

提高對犬黑甲狀腺的認識，避免不必要的甲狀腺全切除術(shù)。人類中長期服用米諾環(huán)素的患者中，已有超過250例被報道出現(xiàn)稱為“黑甲狀腺”的良性病變，動物中則極為罕見。本文報告首例動物因服用多西環(huán)素而繼發(fā)黑甲狀腺的病例。

一、引言

自20世紀70年代以來，已有超過250例長期服用米諾環(huán)素的患者被報道出現(xiàn)“黑甲狀腺”1,2，極少數(shù)長期服用多西環(huán)素（另一種第二代四環(huán)素類抗生素）的患者也有類似報道3。研究證實，米諾環(huán)素可通過與甲狀腺過氧化物酶的氧化反應產(chǎn)生黑色素沉著4,5。本文報道的犬因盤狀紅斑狼瘡在甲狀腺切除術(shù)前連續(xù)服用多西環(huán)素3年。雖然在米諾環(huán)素的早期動物實驗中已有犬、大鼠和猴出現(xiàn)黑甲狀腺的報道6，但據(jù)我們所知，在實驗環(huán)境之外，僅有一例關(guān)于犬因服用米諾環(huán)素繼發(fā)黑甲狀腺的報告。而因多西環(huán)素導致的犬黑甲狀腺此前未見報道。

由于黑甲狀腺通常在術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)，其出現(xiàn)往往令手術(shù)醫(yī)生感到意外和擔憂。本文旨在提高獸醫(yī)對該現(xiàn)象的認識，避免在發(fā)現(xiàn)犬甲狀腺黑色色素沉著時貿(mào)然進行不必要的甲狀腺全切除術(shù)。

二、病例報告

一只10歲，已絕育雌性雜交柯利犬因右側(cè)腮腺腫塊轉(zhuǎn)診至我院外科。該犬的既往史為盤狀紅斑狼瘡，由獸醫(yī)師皮膚科專家管理約3年后轉(zhuǎn)診。在此期間，該犬每日口服魚油1000 mg、煙酰胺18–36 mg/kg和多西環(huán)素5.5–11 mg/kg，病情控制良好，藥物耐受性佳。

經(jīng)與外科團隊商討，主人同意行頭部、頸部和胸部計算機斷層掃描（CT）以進行手術(shù)規(guī)劃和分期。CT顯示右側(cè)腮腺有一約3.8×3.7×2.2 cm的腫塊，左側(cè)甲狀腺有一約2.0×1.5 cm的結(jié)節(jié)，未見明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移征象。CT掃查時未對甲狀腺結(jié)節(jié)進行穿刺或活檢。9天后行手術(shù)切除兩處腫塊。首先采用標準入路行右側(cè)腮腺切除術(shù)及區(qū)域淋巴結(jié)清掃，隨后將犬轉(zhuǎn)為背臥位，經(jīng)腹中線入路暴露甲狀腺。術(shù)中見雙側(cè)甲狀腺葉呈彌漫性黑色，左側(cè)葉存在CT所示結(jié)節(jié)，右側(cè)葉形態(tài)、大小及質(zhì)地正常。鄰近組織無肉眼可見色素沉著，咽后淋巴結(jié)未見異常。為排除黑色素瘤可能，行口腔檢查未見異常。術(shù)中與主人溝通后，決定僅切除左側(cè)甲狀腺葉及結(jié)節(jié)，保留右側(cè)葉。切除后左側(cè)葉標本呈明顯黑色（圖1）。

組織病理學檢查顯示左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)為實體性（致密性）甲狀腺濾泡癌，腫塊邊界相對清晰，部分有包膜，呈結(jié)節(jié)狀，由單層立方至低柱狀上皮細胞構(gòu)成，細胞排列成簇或形成少量膠質(zhì)的不規(guī)則濾泡。細胞核圓形居中，染色質(zhì)細膩，核仁中等大小，核異型性輕微，核分裂象少見。腫瘤完全切除，局部切緣較窄（91 μm）。鏡下見甲狀腺濾泡上皮細胞胞漿內(nèi)及膠質(zhì)中有多灶性細小的棕色顆粒狀色素，膠質(zhì)內(nèi)及周圍可見直徑達25 μm的不規(guī)則灰色至棕色玻璃樣聚集體（圖2A, B）。值得注意的是，色素主要局限于腫瘤周圍的非腫瘤性甲狀腺組織。為進一步明確色素性質(zhì)，進行了普魯士藍鐵染色、馮·科薩鈣染色及Melan-A黑色素免疫組化染色，結(jié)果均為陰性或僅有極微弱陽性（圖2C, D）。淋巴結(jié)及鄰近唾液腺組織被大量腫瘤細胞取代，細胞形態(tài)與原發(fā)灶一致，證實為轉(zhuǎn)移性癌。右側(cè)腮腺腫塊及區(qū)域淋巴結(jié)亦證實為甲狀腺癌轉(zhuǎn)移。肉眼及鏡下均未見色素沉著。

圖1切除的左側(cè)甲狀腺葉及結(jié)節(jié)，肉眼可見彌漫性黑色色素沉著。

圖2受累甲狀腺組織學表現(xiàn)。（A）膠質(zhì)內(nèi)可見直徑達25 μm的不規(guī)則棕色球狀色素（箭頭），上皮細胞內(nèi)可見直徑1–2 μm的細小點狀色素（箭頭頭）。（B）馮·科薩鈣染色陰性，（C）普魯士藍鐵染色陰性，（D）Melan-A免疫組化染色陰性。插圖為相應陽性對照。放大倍數(shù)×400，比例尺=50 μm。

術(shù)后患犬恢復順利，出院時給予非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛。術(shù)后未監(jiān)測甲狀腺功能及血鈣水平，無術(shù)后并發(fā)癥。除手術(shù)外未進行其他抗腫瘤治療。術(shù)后約6個月，患犬因不明原因虛脫發(fā)作被安樂死。

三、討論

由于雙側(cè)甲狀腺葉顏色異常，術(shù)中討論了進行甲狀腺全切除術(shù)的可能性。但這將被證明是不必要的，并且會導致患者發(fā)病率增加和主人費用增加，需要監(jiān)測和補充鈣劑和甲狀腺激素。在黑甲狀腺病例中，甲狀腺組織變色歸因于米諾環(huán)素與甲狀腺過氧化物酶反應，產(chǎn)生黑色素。人類的組織病理學報告詳細描述了膠質(zhì)中存在黑至棕色顆粒狀物質(zhì)，無鐵沉積、熒光和脂褐質(zhì)，與本病例所見相似。在伴有甲狀腺乳頭狀癌的黑甲狀腺病例中，一個常見的組織學發(fā)現(xiàn)是腫瘤本身缺乏黑色素沉著，色素僅存在于正常實質(zhì)中，這也與我們在此病例中觀察到的一致。5,9,10

在人類中，米諾環(huán)素通常用于治療尋常痤瘡。黑甲狀腺的發(fā)現(xiàn)最常見于服用米諾環(huán)素至少一年的患者，但也有報道服藥時間從27天到20年不等。已知米諾環(huán)素還會引起其他組織色素沉著，包括皮膚、骨骼、指甲、口腔和眼睛。皮膚色素沉著過度也是人類服用多西環(huán)素已知的副作用，但僅查找到一例人類因多西環(huán)素出現(xiàn)黑甲狀腺的報告，該例在開始服用多西環(huán)素12天后觀察到黑色素沉著。3由于數(shù)據(jù)匱乏，目前尚無與多西環(huán)素相關(guān)的黑甲狀腺發(fā)展的平均給藥持續(xù)時間。

關(guān)于米諾環(huán)素對人類抗甲狀腺作用的報告，例如發(fā)生甲狀腺炎，引發(fā)了對黑甲狀腺臨床影響的擔憂。然而，黑甲狀腺是無癥狀的，由于缺乏證據(jù)表明其與甲狀腺疾病有任何相關(guān)性，通常被認為是一種良性發(fā)現(xiàn)。5人們曾試圖將黑甲狀腺與人類甲狀腺腫瘤（尤其是甲狀腺乳頭狀癌）的發(fā)病率增加相關(guān)聯(lián)，但尚未確定因果關(guān)系。5黑甲狀腺通常是手術(shù)或尸檢時的偶然發(fā)現(xiàn)，因為無法通過影像學方式識別它，并且通過細針穿刺診斷的頻率也很低。5,9,10,12,15,16因此，一個反駁觀點認為，黑甲狀腺在甲狀腺腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，是因為腫瘤切除是觀察甲狀腺的常見原因，從而發(fā)現(xiàn)了異常色素沉著。5,17

多西環(huán)素和米諾環(huán)素化學性質(zhì)相似，具有相似的適應癥。據(jù)傳聞，多西環(huán)素在獸醫(yī)臨床中的使用比米諾環(huán)素普遍得多。如前所述，絕大多數(shù)人類黑甲狀腺的報告與長期使用米諾環(huán)素有關(guān)，只有一例報告與多西環(huán)素相關(guān)。我們懷疑，在實驗環(huán)境之外，動物中僅報告過一次黑甲狀腺，部分原因可能是米諾環(huán)素處方頻率較低。其他可能的解釋包括，需要長期服用四環(huán)素類藥物的疾病數(shù)量有限，或者生理學差異導致動物甲狀腺過氧化物酶與四環(huán)素類藥物的反應傾向低于人類。然而，這些假設(shè)本質(zhì)上是推測性的。

黑甲狀腺在人類醫(yī)學中僅被罕見地識別出來，可以推測其在獸醫(yī)學中被發(fā)現(xiàn)的可能性更小，因為接受專科護理進行甲狀腺切除術(shù)或選擇尸檢的動物患者比例很小。這使得一個本來就不常見的發(fā)現(xiàn)更難以被檢測到。除了米諾環(huán)素使用頻率低之外，這些情況很可能也導致了黑甲狀腺在我們的獸醫(yī)患者群體中鮮有報道。黑甲狀腺的臨床意義在人類醫(yī)學中尚未完全闡明。由于黑甲狀腺在動物中極為罕見，該病癥的任何不良影響，包括與甲狀腺腫瘤形成的任何潛在相關(guān)性，目前尚不清楚。目前，沒有證據(jù)表明僅針對黑甲狀腺進行甲狀腺切除術(shù)是必要或適當?shù)模瑹o論患者物種如何。獸醫(yī)外科醫(yī)生應意識到長期接受多西環(huán)素治療的犬可能出現(xiàn)這種變色，從而可以避免對受影響的動物進行不必要的甲狀腺全切除術(shù)。

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編 輯 | Quinn