山東第一醫(yī)科大學陳小元團隊合作最新Nature大子刊

信使RNA (mRNA)在傳染病之外的應(yīng)用受到低效蛋白質(zhì)生產(chǎn)的挑戰(zhàn)。盡管二級mRNA結(jié)構(gòu)的工程化已被證明能增加mRNA的半衰期，但三級mRNA結(jié)構(gòu)是否影響治療效果仍不清楚。

2026年3月2日，新加坡國立大學倪倩倩、山東第一醫(yī)科大學陳小元、吉林大學朱有亮共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在線發(fā)表題為“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究論文。該研究提出了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，該策略影響RNA分子的整體折疊狀態(tài)。使用各種容易獲得的二價金屬離子，系統(tǒng)地調(diào)查了金屬離子如何影響mRNA折疊，并發(fā)現(xiàn)了可以增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量的特定金屬離子。

核酸治療學，包括DNA、信使RNA (mRNA)、小干擾RNA (siRNA)和微小RNA(miRNAs)，在過去的十年中經(jīng)歷了復(fù)興。最近，用于新冠肺炎的數(shù)十億劑兩種mRNA疫苗徹底改變了疫苗接種，并從根本上改變了傳染病的治療前景。RNA療法現(xiàn)在被認為是現(xiàn)代醫(yī)學的第四大支柱，與小分子、生物制劑和細胞療法并列。mRNA疫苗的巨大成功激發(fā)了在各種疾病中測試該技術(shù)的熱情—可能是遺傳病和癌癥。然而，mRNA固有的不穩(wěn)定性和高免疫原性，以及低效的遞送系統(tǒng)，阻礙了其在需要更高水平蛋白質(zhì)表達的其他疾病中的應(yīng)用。這些挑戰(zhàn)使得開發(fā)新策略以增強靶細胞中mRNA蛋白表達變得更加重要。相當大的進步包括新形式的環(huán)狀和自我擴增mRNA和改進的RNA包裝系統(tǒng)，以驅(qū)動靶細胞中mRNA治療的持續(xù)時間和表達。

RNA折疊在細胞過程中是必不可少的，能夠通過不同的構(gòu)象調(diào)節(jié)RNA的功能。RNA結(jié)構(gòu)包括兩個層次，二級結(jié)構(gòu)由沃森-克里克堿基配對主導的過程形成，三級結(jié)構(gòu)由二級結(jié)構(gòu)元素之間的相互作用驅(qū)動。單價和/或二價金屬離子在三級RNA結(jié)構(gòu)的形成中具有重要作用。由金屬離子控制的體外非編碼RNA折疊已得到深入研究，其中金屬離子通常在化學反應(yīng)中充當催化劑或構(gòu)象開關(guān)。目前的研究表明，折疊的二級結(jié)構(gòu)，如核苷酸配對產(chǎn)生的螺旋和環(huán)，影響RNA的穩(wěn)定性。一個有待回答的完全開放的問題是，由外力驅(qū)動的三級RNA結(jié)構(gòu)是否會影響表達蛋白質(zhì)的mRNA分子。

MARF策略的概念化以改善mRNA遞送和蛋白質(zhì)生產(chǎn)（圖源自Nature Nanotechnology）

在這里，研究人員開發(fā)了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，并表明，當與脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)一起遞送時，特定的金屬促進mRNA折疊結(jié)構(gòu)，導致與對照mRNA相比，蛋白質(zhì)表達放大了7.3倍。這種效應(yīng)是由于mRNA LNPs和周圍生物系統(tǒng)之間的機械相互作用改變，導致細胞內(nèi)加工增強和遞送的mRNA在靶細胞中滯留時間延長。通過靜脈注射，MARF LNPs通過單劑量治療實現(xiàn)了臨床相關(guān)Pcsk9基因的有效和持久的基因組編輯。總的來說，這項工作為更有效的mRNA治療提供了一種新的MARF技術(shù)，并強調(diào)了機械線索在設(shè)計納米顆粒以改善mRNA遞送方面的潛力。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41565-025-02114-9