阿爾茨海默病的源頭有了新發(fā)現(xiàn)！鐘聲教授團(tuán)隊揭曉催生毒蛋白的新“元兇”

作為一類常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要病理學(xué)特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集、過度磷酸化的tau蛋白形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）和進(jìn)行性神經(jīng)細(xì)胞死亡。

臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些異常的生理特征甚至在確診前十多年就可能逐步累積。除了細(xì)胞外的Aβ斑塊，在斑塊形成之前很久，一種可溶性的、在細(xì)胞內(nèi)積聚的Aβ就已悄然出現(xiàn)。這類毒性蛋白被認(rèn)為是破壞神經(jīng)元功能、引發(fā)后續(xù)連鎖反應(yīng)的“第一張多米諾骨牌”。

對于占AD病例約95%的散發(fā)性AD，在沒有家族遺傳突變的情況下，究竟是什么觸發(fā)了大腦中最早的毒性變化？這種胞內(nèi)Aβ如何成為疾病發(fā)生的導(dǎo)火索？

最近，《美國國家科學(xué)院院刊》（

PNAS

細(xì)胞內(nèi)Aβ的產(chǎn)生需要經(jīng)過一系列復(fù)雜的生理過程。其中，β-分泌酶（BACE1）是一個極為重要的角色，它負(fù)責(zé)淀粉樣前體蛋白（APP）的切割，并形成易于聚集的Aβ片段。而EIF2AK1介導(dǎo)的EIF2α磷酸化則能夠促進(jìn)BACE1的合成，加速APP的切割。

那么，又是哪個分子增強(qiáng)了這一磷酸化過程呢？

新研究發(fā)現(xiàn)，PHGDH發(fā)揮了這樣的作用。此前，PHGDH主要被認(rèn)為具有兩種功能：一種是參與絲氨酸合成，另一種則是作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)在，鐘聲教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了它的第三種功能：PHGDH會特異性結(jié)合EIF2AK1激酶的mRNA，調(diào)節(jié)RNA的活性。EIF2AK1正是負(fù)責(zé)EIF2α磷酸化，并啟動BACE1翻譯的關(guān)鍵激酶之一。兩者的結(jié)合還能形成特殊的復(fù)合物，促進(jìn)EIF2AK1與底物EIF2α的相互作用，從而高效地推動EIF2α磷酸化。

基于這一發(fā)現(xiàn)，推動AD病理特征的完整路徑“PHGDH- EIF2AK1-EIF2α-BACE1-Aβ”也浮出了水面。

圖片來源：123RF

利用模擬散發(fā)性AD的人類大腦類器官，研究團(tuán)隊證實，PHGDH過表達(dá)能同時提升神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的BACE1和Aβ水平。即便PHGDH喪失了酶活性或轉(zhuǎn)錄功能，這一效應(yīng)依然存在。唯獨破壞其RNA結(jié)合能力后，這種對Aβ的促進(jìn)效應(yīng)才會完全消失。

另外，在小鼠的神經(jīng)元或星形膠質(zhì)細(xì)胞中過量表達(dá)PHGDH，同樣能單獨誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Aβ的顯著積累。這些結(jié)果都表明，驅(qū)動早期Aβ產(chǎn)生和累積的關(guān)鍵因素，正是PHGDH。

目前，相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PHGDH會受到應(yīng)激因子的調(diào)控，例如缺氧誘導(dǎo)因子HIF1α、應(yīng)激因子ATF4等。而AD患者的大腦微環(huán)境中可能會面臨缺氧、錯誤折疊蛋白累積引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等負(fù)面影響，推動PHGDH的上調(diào)，從而導(dǎo)致Aβ的不斷累積。

新研究的發(fā)現(xiàn)有望為早期的AD診斷帶來新的生物標(biāo)志物，通過檢測PHGDH的水平或能有助于更早識別患病風(fēng)險。另外，針對PHGDH的RNA結(jié)合能力，或許能為AD治療提供潛在治療靶點。例如通過干擾PHGDH與EIF2AK1的結(jié)合，有望從源頭阻止Aβ的生成，阻止AD的進(jìn)一步發(fā)展。期待后續(xù)研究將為AD的診斷與治療帶來新的見解。

參考資料：

[1] RNA-Binding Activity of PHGDH Drives Amyloid-beta Production in A Human Brain Organoid Model of Sporadic Alzheimer’s Disease. PNAS (2026). DOI: 10.1073/pnas.2532234123

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