《Mater. Today Bio》暨南大學(xué)李立華： 透明質(zhì)酸水凝膠pH響應(yīng)釋放二甲雙胍促進(jìn)糖尿病感染傷口愈合！

糖尿病感染傷口具有長期炎癥、氧化應(yīng)激、新血管難以生成和傷口容易感染等特點(diǎn)使其難以愈合，是全球面臨的主要公共衛(wèi)生問題。近日發(fā)表在Materials Today Bio上的一項(xiàng)研究帶來了新希望——暨南大學(xué)李立華團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種pH響應(yīng)釋放二甲雙胍的多功能透明質(zhì)酸水凝膠（ODF-Met）智能敷料，它不僅能糖尿病傷口酸性微環(huán)境智能釋放二甲雙胍，還具有良好的止血，光熱抗菌，抗炎，抗氧化和成血管化能力，可促進(jìn)糖尿病感染傷口無疤愈合。

目前全世界有超過5億糖尿病患者，糖尿病患者經(jīng)常伴有糖尿病足潰瘍等癥狀，嚴(yán)重影響人們的生命健康，傳統(tǒng)治療方法往往效果有限，無法同時(shí)解決止血、抗感染、抗炎、促血管生成等多重需求。因此急需設(shè)計(jì)一種具有良好生物相容性、可抗菌、抗炎、抗氧化和促成血管化的智能敷料用于糖尿病感染傷口治療。

二甲雙胍是臨床上治療2型糖尿病使用最廣泛的藥物，近年來已被證明可通過增敏胰島素改善傷口收縮和再上皮化促進(jìn)糖尿病傷口愈合。傳統(tǒng)口服或注射二甲雙胍雖有一定療效，但存在生物利用度低、需頻繁給藥等問題?；诖耍覀儓F(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種動(dòng)態(tài)金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)水凝膠，通過用多巴胺改性氧化透明質(zhì)酸（OHA）制得接枝多巴胺的OHA（ODA），再通過亞胺鍵共價(jià)接枝上二甲雙胍制得負(fù)載二甲雙胍的ODA（ODA-Met），最后將ODA-Met與Fe3+配位制得負(fù)載二甲雙胍的動(dòng)態(tài)交聯(lián)透明質(zhì)酸水凝膠（ODF-Met）（圖1）。

圖1. 止血、抗菌、抗氧化、抗炎和pH響應(yīng)釋放二甲雙胍透明質(zhì)酸水凝膠敷料用于糖尿病傷口治療示意圖。

ODF-Met水凝膠中多巴胺的引入克服了透明質(zhì)酸粘附性差的缺點(diǎn)，同時(shí)多酚-金屬的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)也使得水凝膠可以通過光熱治療殺死細(xì)菌。ODF-Met水凝膠中二甲雙胍通過動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵亞胺鍵交聯(lián)，能在糖尿病傷口酸性微環(huán)境pH響應(yīng)可逆釋放。另外多酚與Fe3+形成的配位水凝膠交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)同能在糖尿病傷口酸性pH響應(yīng)降解，進(jìn)一步加快二甲雙胍的酸性響應(yīng)釋放（圖2）。

圖2. 水凝膠物理化學(xué)性能表征

ODF-Met水凝膠粘附強(qiáng)度達(dá)30 kPa，遠(yuǎn)超臨床常用纖維蛋白膠（<10 kPa），在大鼠斷尾和肝出血模型中，ODF-Met水凝膠止血時(shí)間縮短至10秒內(nèi)，出血量顯著減少，效果優(yōu)于市售明膠海綿。此外，ODF-Met水凝膠可經(jīng)近紅外光觸發(fā)局部升溫，殺菌同時(shí)不產(chǎn)生耐藥性，避免抗生素濫用，減少二次感染風(fēng)險(xiǎn)。

圖3. 水凝膠止血與抗菌性能表征

在糖尿病大鼠全層皮膚感染模型中，ODF-1Met+近紅外光治療組表現(xiàn)出最佳愈合效果，在第3天傷口紅腫、膿液明顯減少；第7天時(shí)傷口接近閉合；第14天時(shí)完全愈合；第21天：膠原排列整齊，表皮厚度與正常皮膚接近，幾乎無瘢痕（圖4）。

圖4. 水凝膠聯(lián)合光熱治療促進(jìn)糖尿病感染傷口愈合

在傷口修復(fù)前期，ODA-1Met水凝膠金屬-多酚鍵賦予了水凝膠良好的粘附和光熱抗菌性能，可在傷口部位有效止血與抗菌，避免了有毒光敏劑的使用，加快傷口進(jìn)入炎癥期。在傷口的炎癥期，ODF-1Met水凝膠在糖尿病傷口酸性微環(huán)境可pH響應(yīng)釋放二甲雙胍，水凝膠的多酚基團(tuán)和二甲雙胍具有良好的抗炎和抗氧化效果，可有效清除傷口部位活性氧，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎表型M1型極化為抗炎表型M2型，降低促炎因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎因子的表達(dá)，調(diào)控免疫微環(huán)境，加快傷口進(jìn)入增殖修復(fù)期。在傷口的增殖修復(fù)期，ODF-1Met水凝膠可pH響應(yīng)釋放二甲雙胍，促進(jìn)血管化相關(guān)因子的表達(dá)，降低MMP9的表達(dá)，促進(jìn)血管生成，加快傷口進(jìn)入組織重塑期。在組織重塑期，ODF-1Met水凝膠協(xié)同光熱治療可及時(shí)退化未成熟的血管，促進(jìn)傷口毛囊（CD34）的生成，同時(shí)高表達(dá)TGF-β3抑制疤痕的形成，有效促進(jìn)糖尿病傷口的無疤痕愈合（圖5）。

圖5. 水凝膠治療糖尿病感染傷口相關(guān)免疫組化分析

這項(xiàng)研究通過動(dòng)態(tài)化學(xué)鍵設(shè)計(jì)，將藥物控釋、環(huán)境響應(yīng)與材料功能巧妙結(jié)合，構(gòu)建了一種真正適應(yīng)糖尿病傷口復(fù)雜微環(huán)境的多功能智能敷料。未來，隨著進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化，這類材料有望成為慢性傷口治療的新方向。此外，該水凝膠不僅為糖尿病傷口治療提供了一體化解決方案，其強(qiáng)粘附、可注射、自愈合、光熱響應(yīng)等特性，還在組織粘合劑、腫瘤治療等領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

相關(guān)工作以“A multifunctional hyaluronic acid hydrogel with pH-responsive metformin release for accelerated healing of diabetic infected wounds”為題發(fā)表在“Materials Today Bio”上。暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院李立華教授為該論文的通訊作者，該團(tuán)隊(duì)成員、現(xiàn)就職于南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院的鄭澤翔博士為第一作者。本研究受到國家博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃，廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金，廣東省醫(yī)學(xué)科研基金的資助。

原文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102755