EHJ期刊2025年度盤點(diǎn)：血脂異常領(lǐng)域的TOP10研究

2026年1月14日，《European Heart Journal》期刊發(fā)表了2025年度盤點(diǎn)。其中一項(xiàng)盤點(diǎn)是針對(duì)血脂異常領(lǐng)域，對(duì)TOP10研究逐一進(jìn)行了介紹，小咖對(duì)此進(jìn)行了整理，一起來看下。

鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaf1045/8424798

01

VESALIUS-CV研究

VESALIUS-CV研究提供了確鑿證據(jù)表明，對(duì)于既往無心肌梗死或卒中病史、但因存在動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)升高的患者，PCSK9抗體依洛尤單抗可降低主要心血管事件（MACE）發(fā)生率[1]。

在這項(xiàng)國際雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，12,257名接受優(yōu)化降脂治療后LDL-C≥90 mg/dL的受試者（中位年齡66歲；43%為女性）被隨機(jī)分配至依洛尤單抗組或安慰劑組，中位隨訪4.6年。三分之二的受試者存在明確的動(dòng)脈粥樣硬化病變；58%患有糖尿病。基線LDL-C為122 mg/dL。

結(jié)果顯示：依洛尤單抗治療48周可使LDL-C降低55%。兩組的3P-MACE發(fā)生率分別為6.2% vs. 8.0%（HR 0.75；P＜0.001）；4P-MACE為13.4% vs. 16.2%（HR0.81；P＜0.001）。心肌梗死減少36%，血運(yùn)重建減少21%，心血管死亡減少21%。各亞組獲益趨勢(shì)一致，安全性數(shù)據(jù)與安慰劑相當(dāng)。

VESALIUS-CV研究拓展了強(qiáng)化降低LDL-C的證據(jù)基礎(chǔ)。這些數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的"一級(jí)預(yù)防"與"二級(jí)預(yù)防"的簡(jiǎn)單二分法，強(qiáng)調(diào)了動(dòng)脈粥樣硬化疾病的連續(xù)性。血管風(fēng)險(xiǎn)增加但無心肌梗死病史的患者從進(jìn)一步降低LDL-C中的獲益與已確診患者相當(dāng)甚至更大。VESALIUS-CV顯示的治療效應(yīng)與膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組的預(yù)期相符，支持LDL-C的因果作用以及高危個(gè)體實(shí)現(xiàn)極低LDL-C水平的臨床價(jià)值。

02

Enlicitide藥物研究

Enlicitide是同類首創(chuàng)的口服PCSK9抑制劑，在采用指南指導(dǎo)的降脂治療但控制不佳的雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者中，該藥物顯示出顯著的LDL-C降低作用和良好的安全性[2]。

這項(xiàng)3期試驗(yàn)中，303名參與者（平均年齡52歲；51%為女性）接受至少中等強(qiáng)度他汀治療（82%高強(qiáng)度；64%聯(lián)合依折麥布），按2:1隨機(jī)分配至Enlicitide組 (20 mg,每日一次) 或安慰劑組，治療52周。

受試者的基線平均LDL-C水平為119 mg/dL。在第24周時(shí)，Enlicitide使LDL-C降低了58%，而安慰劑組增加了3%，組間差異為-59%（P<0.001）。在第52周時(shí)，兩組的變化幅度為-55% vs. +9%，組間差異為-62%（P<0.001）。非HDL-C和載脂蛋白B分別降低了52%和48%，脂蛋白(a)降低了25%。藥物的療效和耐受性在一年內(nèi)持續(xù)保持，不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。

這些發(fā)現(xiàn)在規(guī)模更大的3期CORALreef Lipids研究中得到證實(shí)，該研究評(píng)估了Enlicitide在2912名確診或高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者中的療效和安全性，顯示LDL-C降低高達(dá)60%，且指南目標(biāo)達(dá)標(biāo)率高，盡管基線期已接受了他汀治療，仍有超過三分之二的受試者達(dá)到LDL-C<55mg/dL。作為一種口服給藥的PCSK9抑制劑，Enlicitide顯示出與注射給藥的單克隆抗體相當(dāng)?shù)慕礚DL-C效果，目前還在等待結(jié)局試驗(yàn)的結(jié)果，該藥物有望擴(kuò)大治療選擇。

03

PCSK9清除機(jī)制研究

PCSK9在血漿中以游離形式以及與LDL結(jié)合的形式循環(huán)，但目前尚不清楚這兩種形式是否共享肝臟清除途徑。本研究旨在檢驗(yàn)“硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）對(duì)這兩種形式的清除具有差異性調(diào)節(jié)作用”這一假說[3]。

研究的主要發(fā)現(xiàn)是，與游離的PCSK9相比，LDL結(jié)合型PCSK9的清除速度更慢；通過多配體聚糖-1（syndecan-1），經(jīng)由一種不依賴低密度脂蛋白受體（LDLR）、由肝臟HSPG介導(dǎo)的機(jī)制，對(duì)PCSK9的肝攝取起到了適度的促進(jìn)作用。

這些數(shù)據(jù)揭示了一條與脂質(zhì)代謝及PCSK9抑制劑藥效學(xué)相關(guān)的次要清除途徑。通過明確HSPG依賴性機(jī)制對(duì)游離型與LDL結(jié)合型PCSK9的不同處理方式，該研究為理解PCSK9的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)提供了機(jī)制性見解。

此類替代途徑可能會(huì)影響靶向PCSK9的單克隆抗體或小干擾RNA（siRNA）療法的藥代動(dòng)力學(xué)及反彈動(dòng)力學(xué)。肝臟HSPG表達(dá)水平存在差異（無論是因?yàn)檫z傳、藥物干預(yù)還是疾病相關(guān)因素，例如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病及纖維化），可能影響藥物的半衰期及LDL-C的應(yīng)答。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了肝臟細(xì)胞外基質(zhì)可能是PCSK9分布的一個(gè)潛在但此前被低估的決定因素，甚至可能影響PCSK9靶向藥物在特定代謝狀況下的療效，但其在人體內(nèi)的生理相關(guān)性仍有待確證。

04

CTX310首次人體試驗(yàn)

一項(xiàng)首次在人體進(jìn)行的1期劑量遞增試驗(yàn)評(píng)估了藥物CTX310。CTX310是一種針對(duì)失活肝臟ANGPTL3基因的CRISPR-Cas9 mRNA/脂質(zhì)納米顆粒（LNP）治療藥物。15名接受了最大耐受治療后血脂仍控制不佳的血脂異常成年患者，接受了一次靜脈注射給藥（劑量范圍：0.1–0.8 mg/kg）。主要研究終點(diǎn)為安全性以及劑量限制性毒性；循環(huán)ANGPTL3蛋白水平作為藥效學(xué)指標(biāo)[4]。

結(jié)果顯示，未發(fā)生劑量限制性毒性。三名受試者出現(xiàn)了輸液相關(guān)反應(yīng)，均為輕度至中度。共報(bào)告了兩起嚴(yán)重不良事件：一例腰椎間盤突出，一例在最低劑量給藥后179天發(fā)生猝死，經(jīng)評(píng)估，這兩起事件均被認(rèn)為與試驗(yàn)藥物無關(guān)。

ANGPTL3蛋白水平的降低呈現(xiàn)劑量依賴性：0.1–0.3 mg/kg劑量組效果最小；≥0.6 mg/kg劑量組，60天內(nèi)ANGPTL3水平持續(xù)降低≥70%，該結(jié)果與持久的基因編輯效應(yīng)一致。

該研究提供了概念驗(yàn)證：在人體內(nèi)，對(duì)肝臟脂質(zhì)調(diào)節(jié)基因進(jìn)行體內(nèi)CRISPR基因編輯，可安全地產(chǎn)生生物學(xué)療效，LDL-C和血漿甘油三酯均降低了約50%，支持單次給藥療法用于血脂異常及預(yù)防ASCVD的應(yīng)用前景。然而，受限于受試者隊(duì)列較小及隨訪時(shí)間有限，尚無法全面評(píng)估長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于缺乏全面的脫靶效應(yīng)分析，有必要進(jìn)行更長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)以及嚴(yán)格的基因組安全性評(píng)估。

05

CARDIA隊(duì)列研究

LDL-C相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)連續(xù)體，受LDL-C暴露水平及其持續(xù)時(shí)間的共同影響。為了確定載脂蛋白B（apoB）、低密度脂蛋白顆粒（LDL-P）、富含甘油三酯的脂蛋白顆粒（TRL-P）在青年時(shí)期的累積暴露量與常年的年均暴露量和新發(fā)ASCVD的關(guān)聯(lián)，研究者開展了基于人群的縱向隊(duì)列研究——青年冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展（CARDIA）研究，納入年齡18-40歲的年輕成人[5]。

apoB、LDL-P和TRL-P的青年時(shí)期累積暴露量，定義為22年隨訪期內(nèi)的總暴露量。“常年暴露”水平則通過將上述累積暴露量除以22年計(jì)算得出，代表了年平均暴露水平。

在4366名CARDIA隊(duì)列參與者中，apoB、LDL-P和TRL-P的累積暴露量每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（1 SD），40歲以后新發(fā)ASCVD的未經(jīng)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為1.53（95%CI 1.36–1.72]、1.54 (1.36–1.75) 和1.48 (1.30–1.68)。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)18-40歲期間apoB的年均暴露量超過約75 mg/dL/年時(shí)，ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)開始增加。apoB作為一個(gè)綜合指標(biāo)，涵蓋了LDL-P和TRL-P的雙重影響。這些發(fā)現(xiàn)支持了以下觀點(diǎn)：青年期累積暴露于致動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)顆粒，會(huì)增加個(gè)體中晚年發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。

06

BROADWAY 研究

這項(xiàng)隨機(jī)化研究評(píng)估了Obicetrapib（一種選擇性膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑）在已接受最大耐受降脂治療的高危患者中的降脂療效。這項(xiàng)多國隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入2530名有雜合子型家族性高膽固醇血癥或確診ASCVD、且LDL-C或非HDL-C水平持續(xù)升高的患者，按2:1的比例分配至每日10 mg Obicetrapib組或安慰劑組，治療365天。

隊(duì)列參與者的平均年齡為65歲，34%為女性，基線LDL-C平均為98 mg/dL[6]。

在第84天，Obicetrapib實(shí)現(xiàn)LDL-C降低29.9%，安慰劑組增加了2.7%，組間差異為-32.6%（P<0.001）。HDL-C的組間差異為+136.3%，載脂蛋白B為-18.9%，脂蛋白(a)為-33.5%。包括血壓在內(nèi)的安全性結(jié)局在兩組間類似。

上述發(fā)現(xiàn)表明，Obicetrapib在已經(jīng)接受強(qiáng)化降脂治療的高危人群中能帶來額外的LDL-C顯著降低。

07

他汀類藥物與妊娠期致畸風(fēng)險(xiǎn)研究

育齡女性中使用他汀類藥物的情況在增加，這凸顯了調(diào)查其潛在致畸風(fēng)險(xiǎn)的必要性。這項(xiàng)挪威全國性隊(duì)列研究關(guān)聯(lián)了處方、出生和健康登記數(shù)據(jù)（2005–18年），以探討妊娠早期暴露于他汀或其他調(diào)脂藥物與先天性畸形的關(guān)聯(lián)，并更新了2022年的一項(xiàng)Meta分析[7]。

在803,830例妊娠中，1255例為停藥者，283例為暴露者，其余為非暴露組。混合效應(yīng)logistic模型調(diào)整了母親年齡、產(chǎn)次、吸煙狀況、葉酸使用、合并癥和合并用藥等因素。非暴露組的畸形率為4.3%，停藥組為5.9%，暴露組為6.7%。任一畸形的調(diào)整后OR值，暴露組 vs. 非暴露組為1.30（95%CI 0.81–2.09），暴露組 vs. 停藥組為1.01(0.59–1.72)。嚴(yán)重畸形的調(diào)整后OR分別為1.15和1.08，置信區(qū)間較寬。輕微畸形顯示出相似的無關(guān)聯(lián)模式。未發(fā)現(xiàn)調(diào)脂藥物暴露與心臟畸形之間存在關(guān)聯(lián)。

更新后的Meta分析同樣顯示，嚴(yán)重畸形或心臟畸形的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。這些發(fā)現(xiàn)有助于讓早孕期意外使用他汀的女性安心，即目前的證據(jù)并未表明存在重大致畸風(fēng)險(xiǎn)。然而，在妊娠期主動(dòng)開始他汀類藥物治療仍然是沒有理由的。對(duì)于具有極高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)或純合子型家族性高膽固醇血癥的女性，可能在專家監(jiān)督下根據(jù)個(gè)體情況考慮繼續(xù)用藥。雖然該研究的暴露人數(shù)少限制了其檢測(cè)罕見效應(yīng)，但這項(xiàng)研究大大加強(qiáng)了證據(jù)基礎(chǔ)，并可能促使重新考慮當(dāng)前的禁忌癥。

08

Olezarsen治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥

嚴(yán)重高甘油三酯血癥會(huì)增加急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。載脂蛋白C-III（ApoC-III）是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，抑制其可降低甘油三酯水平和胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。Olezarsen是一種靶向APOC3 mRNA的GalNAc偶聯(lián)反義寡核苷酸（ASO）。

CORE–TIMI 72a和72b的3期試驗(yàn)將1061名嚴(yán)重高甘油三酯血癥成人隨機(jī)分配至每月一次Olezarsen 50 mg、80 mg或安慰劑組，治療12個(gè)月[8]。在第6個(gè)月時(shí)，72a試驗(yàn)中安慰劑校正的甘油三酯變化分別為-62.9%和-72.2%，72b試驗(yàn)中為-49.2%和-54.5%（所有P值＜0.001），并在12個(gè)月時(shí)效果持續(xù)。

80 mg劑量使ApoC-III下降>80%，殘余膽固醇降低50%–60%，非HDL-C水平降低30%–40%。急性胰腺炎事件不到安慰劑組的三分之一，但數(shù)量都很少。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了ApoC-III在富含甘油三酯脂蛋白代謝中的核心作用，并表明Olezarsen作為降低甘油三酯、殘余膽固醇和潛在動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的有效策略。局限性包括12個(gè)月隨訪較短、人群多樣性有限，需要長(zhǎng)期的肝臟和免疫安全性數(shù)據(jù)。

09

脂蛋白(a)與ASCVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)

為了評(píng)估脂蛋白(a)是否會(huì)增加ASCVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及降LDL-C治療是否能減輕這種關(guān)聯(lián)，研究者從美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中調(diào)查了273,770名確診ASCVD且脂蛋白(a)以nmol/L為單位測(cè)量的患者[9]。

中位隨訪5.4年，41,687人（15%）經(jīng)歷了ASCVD復(fù)發(fā)。脂蛋白(a)水平高與ASCVD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。與脂蛋白(a)<15 nmol/L的個(gè)體相比，脂蛋白(a)為15–79、80–179、180–299和≥300 nmol/L的個(gè)體，ASCVD復(fù)發(fā)的調(diào)整后HR分別為1.04、1.15、1.29和1.45。

研究還根據(jù)使用高強(qiáng)度、低/中強(qiáng)度以及未使用降LDL-C療法進(jìn)行了亞組分析。使用高強(qiáng)度降LDL-C療法的患者，ASCVD復(fù)發(fā)事件更少，表明高強(qiáng)度降LDL-C療法（尤其是在使用PCSK9抑制劑的患者中）可能減輕脂蛋白(a)≥180nmol/L的有害影響。

10

脂蛋白(a)升高者一級(jí)親屬的

心血管風(fēng)險(xiǎn)

為了評(píng)估脂蛋白(a)水平升高（≥第80百分位）個(gè)體的一級(jí)親屬心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是否增加，該研究在瑞典STRIREG隊(duì)列中確定了41,304名進(jìn)行過常規(guī)血漿脂蛋白(a)測(cè)量的個(gè)體，以及61,715名未測(cè)量過脂蛋白(a)的一級(jí)親屬[10]。研究探索了脂蛋白(a)分層與主要不良心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）之間的關(guān)聯(lián)。

一級(jí)親屬的MACE累積發(fā)病率隨著個(gè)體脂蛋白(a)水平分層的升高而增加（P＜0.001）。與最低脂蛋白(a)分層的一級(jí)親屬相比，隨著脂蛋白(a)分層的升高，其一級(jí)親屬M(fèi)ACE的HR也更高。脂蛋白(a)水平高個(gè)體的一級(jí)親屬具有更高的MACE發(fā)生率，這表明級(jí)聯(lián)篩查可能有助于識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)升高者的一級(jí)親屬。

參考文獻(xiàn)

1.N Engl J Med. 2026;394:117-27.

2.JAMA. 2026;335:129-39.

3.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025;45:1565–73.

4.N Engl J Med. 2025;393:2119–30.

5.Eur Heart J. 2025;46:4302–12.

6.N Engl J Med. 2025;393:51–61.

7.Eur Heart J. 2025 Aug 21:ehaf592.

8.N Engl J Med. 2025 Nov 8. doi: 10.1056/NEJMoa2512761.

9.Eur Heart J. 2025;46:4762–75.

10.Eur Heart J. 2025 Aug 31:ehaf677.

本文整理自：Eur Heart J. 2026 Jan 14:ehaf1045.