新機(jī)制見解！同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院等單位發(fā)文：克服腫瘤耐藥性和提高病理緩解率的潛在策略

【導(dǎo)讀】新輔助化療免疫療法（NACI）對局部晚期宮頸癌（LACC）顯示出希望，但藥物耐受性持久細(xì)胞（DTP）和免疫抑制微環(huán)境適應(yīng)性限制了其臨床療效。

近日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院/華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院/同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院和生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Oligoclonal tumor-specific CD8 T-cell revival and IRE1α/XBP1-GDF15-mediated immunosuppressive niches determine neoadjuvant chemoimmunotherapy efficacy in cervical cancer”，本研究提供了關(guān)鍵見解，表明 NACI 耐藥源于 DTP 細(xì)胞中適應(yīng)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號傳導(dǎo)以及空間組織的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。靶向IRE1α/XBP1-GDF15 軸是一種可行的策略，能夠重新編程微環(huán)境生態(tài)，從而改善免疫治療效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e012630-20

免疫療法新進(jìn)展與宮頸癌治療的知識空白

01

免疫療法徹底改變了宮頸癌（CC）的非手術(shù)治療方式。臨床試驗(yàn)已證實(shí)多種基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的治療方案，包括與化療和放化療聯(lián)合使用的方案，在晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的有效性和安全性。在此基礎(chǔ)上，研究人員最近證明了使用抗程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）抗體卡瑞利珠單抗與順鉑加白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)行新輔助化療免疫治療（NACI）對局部晚期宮頸癌（LACC）的潛力，取得了前所未有的客觀緩解率。盡管取得了這些進(jìn)展，但相對較低的完全緩解率表明，在如何通過聯(lián)合療法重塑腫瘤微環(huán)境（TME）以實(shí)現(xiàn)完全根除方面仍存在知識空白。關(guān)鍵的是，克服藥物耐受性持久細(xì)胞（DTP）及其相關(guān)的免疫抑制微環(huán)境適應(yīng)性是優(yōu)化治療效果的根本前提。

IRE1α/XBP1 介導(dǎo)的 DTP 表型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

02

為了描繪化療免疫療法對腫瘤微環(huán)境（TME）重塑的影響，并評估IRE1α/XBP1抑制劑4μ8C的治療潛力，研究人員對接受不同治療方案的小鼠模型的腫瘤樣本進(jìn)行了RNA測序（n=3）。基因集變異分析（GSVA）顯示，化療顯著增加了CD8+T細(xì)胞浸潤，而與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用進(jìn)一步增強(qiáng)了祖細(xì)胞耗竭CD8+T細(xì)胞群的轉(zhuǎn)錄活性。化療免疫療法還引發(fā)了肥大細(xì)胞浸潤的顯著增加，而與IRE1α/XBP1抑制劑4μ8C聯(lián)合治療則減輕了這一效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，XBP1信號傳導(dǎo)可能在治療期間協(xié)調(diào)肥大細(xì)胞的募集，抑制其作用可能抵消免疫逃逸性微環(huán)境重塑。

尤其是，化療上調(diào)了與 EP8 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征，而 4μ8C 的聯(lián)合給藥則消除了這些效應(yīng)，抑制了 EP8 特征和 IRE1α/XBP1 通路的激活。為了進(jìn)一步確定 EP8 特征是否由 XBP1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控，研究人員分析了源自肝細(xì)胞癌 HepG2 細(xì)胞系的 XBP1 染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP-seq）數(shù)據(jù)集。這些結(jié)果表明 GDF15 是 EP8 網(wǎng)絡(luò)中 XBP1 的唯一直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，暗示 GDF15 是 DTP 細(xì)胞驅(qū)動免疫逃逸的關(guān)鍵介質(zhì)，這與先前的證據(jù)一致，即中和 GDF15 與抗 PD-1 療法協(xié)同作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，IRE1α/XBP1 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在 EP8 富集的腫瘤中協(xié)調(diào)了化療耐藥性和免疫逃逸，提示靶向 IRE1α/XBP1 通路或 GDF15 可能克服 CC 中的新輔助化療耐藥性。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活驅(qū)動宮頸癌的化療耐藥性和免疫逃逸

結(jié)論

03

綜上，靶向IRE1α/XBP1-GDF15 軸以破壞免疫抑制微環(huán)境是克服耐藥性并提高主要病理緩解率的潛在策略。這一機(jī)制見解表明抗 GDF15 抗體和 IRE1α/XBP1 抑制劑是聯(lián)合治療開發(fā)的高優(yōu)先級候選藥物。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e012630-20

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