為何部分HIV患者吃藥也無法達到病毒檢測不到的水平？

盡管抗逆轉錄病毒藥物能夠將HIV抑制到檢測不到的水平，但一些HIV感染者即使每日服用強效藥物，仍無法實現病毒檢測不到的目標。這一難題多年來一直困擾著病毒學家，但馬里蘭州巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學研究團隊的最新發現可能解釋了為何部分HIV患者無法通過治療成功抑制病毒。

基于對8名抗逆轉錄病毒治療未能將HIV降至檢測不到水平的患者的研究，霍普金斯大學研究人員發現，血液中持續存在的HIV并非源于患者漏服藥物或病毒產生耐藥性。他們發現，其持續存在是由于一群名為“自身反應性CD4 T細胞”的潛在免疫成分。

血液中的病毒RNA使治療復雜化

這些感染了HIV的CD4 T細胞會釋放病毒RNA，使其在血液中持續存在，這種現象稱為無法抑制的病毒血癥。簡而言之，它指的是血液中持續存在低水平的HIV。

該研究的第一作者吳鳳婷博士在《科學·轉化醫學》中寫道：“抗逆轉錄病毒療法可阻止人類免疫缺陷病毒復制，將血漿病毒濃度降至檢測限以下，但由于潛伏感染的CD4 T細胞庫的存在，該方法無法根治HIV。”分子生物學家吳博士補充道：“即使100%堅持抗逆轉錄病毒治療，大部分HIV感染者仍存在殘留病毒血癥。”她在研究中指出：“無法抑制的病毒血癥仍是HIV感染者及其護理人員的困擾因素”，并強調“目前臨床管理該現象的方法有限”。

霍普金斯大學的研究團隊還強調，即使病毒血癥水平較低，也無法通過簡單增加抗逆轉錄藥物劑量來控制。因此，盡管醫生盡力治療，病毒RNA仍在血液中持續存在。更令人困惑的是，病毒血癥可能在數年至數十年后才出現。

無法抑制的病毒可能在多年后出現

這8名無法抑制病毒血癥的患者是由其醫生推薦參與研究的。所有患者均接受長期抗逆轉錄病毒治療，中位時間達23年，之后才出現持續性病毒血癥。其中治療時間最短的患者在9年后出現無法抑制的病毒血癥，另一名患者則在接受治療31年后才面臨這一難題。然而，在研究期間，部分實驗室確認存在無法抑制病毒血癥的參與者卻未顯示任何相關跡象。

吳博士寫道：“幾種可能性可以解釋為何某些研究參與者的感染CD4 T細胞未檢測到病毒生產，包括自身反應性感染細胞頻率較低、裂解物中不存在目標抗原，或抗原濃度極低。”

使問題更復雜的是，CD4 T細胞在HIV感染中會進行克隆擴增。一小部分感染HIV的CD4 T細胞存活并分裂，形成感染細胞克隆，這些克隆構成了病毒庫，成為無法抑制的病毒血癥的來源。

血液中的病毒RNA由CD4克隆驅動

霍普金斯團隊通過研究患者自身反應性CD4 T細胞的內容物，深入探究了HIV病毒庫的特性。他們認為，若能揭示這些細胞的內容物，就能更好地解釋其中出現的異常。

研究團隊制備了一種裂解液以打破細胞釋放其內容物，并識別了可作為抗原的蛋白質、其片段和漿狀物質。科學家們還在實驗室中發現，CD4 T細胞中的前病毒對自身抗原具有反應性，從而促進了無法抑制的病毒血癥。前病毒是病毒（如HIV）整合到宿主細胞DNA中的遺傳物質，這種整合的病毒DNA成為宿主基因組的永久部分，可在被“激活”產生新病毒前保持休眠狀態。

實際上，研究團隊發現，當患者T細胞暴露于自身細胞的漿狀物質時，會開始產生HIV RNA。這種RNA與科學家從患者血液中分離出的病毒RNA一致，表明自身反應性T細胞可能是無法抑制病毒血癥患者病毒物質的主要來源。這一發現使科學家得出結論：無法抑制的病毒血癥是由CD4 T細胞克隆驅動的。

吳博士及其同事總結道：“這些發現推動未來研究進一步表征感染克隆對慢性抗原的反應特性，此類知識或可為個性化療法提供依據，使HIV感染者受益。”

More information: Fengting Wu et al, Proviruses in CD4 T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia, Science Translational Medicine (2025).

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