66.7%患者病情控制！TCR-T療法實現肝癌患者5年存活！腫瘤縮小47%

在人類歷史上，癌癥是我們遇到的一座難以逾越的大山，它奪走了無數人的生命，盡管人類在此領域探索了百年，但仍舊有患者無法受益。而近年來出現的一款名為T細胞受體工程化T細胞療法（TCR-T）的全新癌癥治療方法為癌癥患者帶來了新的治療選擇。

什么是T細胞受體工程化T細胞療法（TCR-T）

T細胞受體工程化T細胞療法（TCR-T）是一種基于基因工程改造的免疫療法，通過基因工程技術對患者的T細胞進行改造，使其表達能夠識別癌細胞主要組織相容性復合體（MHC）所呈遞的腫瘤相關抗原的特異性TCR。與靶向細胞表面抗原（且不依賴MHC）的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法不同，TCR-T細胞療法利用天然的TCR-MHC相互作用，可以靶向更廣泛的細胞內抗原。

在腫瘤發生和發展過程中，腫瘤細胞內會累積大量遺傳異常，這些異常會產生許多突變型肽段和蛋白質。若這些突變體被水解為較短肽段，并成功通過主要組織相容性復合體（MHC）呈遞，其中一部分突變體便能激活T細胞或B淋巴細胞。

傳統T細胞通過其T細胞受體（TCR）識別MHC呈遞的抗原，T細胞受體（TCR）是一種存在于T細胞表面的跨膜受體，能夠識別抗原呈遞細胞表面展示的小分子蛋白質片段（肽）。每個T細胞通過基因隨機重排表達獨特的TCR，這種機制確保了T細胞群體幾乎能對所有感染源產生應答。

TCR-T療法的治療過程

TCR-T療法便是利用這種識別系統將患者的免疫反應引導到他們的癌癥上。首先從患者體內收集T細胞，然后從實驗室進行基因改造，使用一種載體攜帶一種新的基因進入T細胞，指導細胞產生特定的TCR，以識別患者的特定癌癥。在T細胞被改造后，它們被大量繁殖以有效對抗癌癥。最后回輸至患者體內對腫瘤進行殺傷。

值得注意的是，選擇何種TCR取決于患者的個體遺傳特征，尤其是人類白細胞抗原（HLA）類型。人類白細胞抗原（HLA）是大多數細胞表面存在的一種分子。在TCR治療中，HLA就像一個“籃子”，將細胞內產生的降解蛋白質片段攜帶到細胞外表面展示出來。這使得T細胞能夠識別細胞內產生的蛋白質是正常還是異常的。

TCR-T細胞療法的優勢

與傳統癌癥療法相比，TCR-T細胞療法具有顯著優勢：

1.TCR-T細胞療法具有高度特異性，因其靶向的是患者特有的腫瘤抗原，從而有效減少了對正常組織的附帶損傷；

2.TCR-T細胞療法能夠誘導持久的免疫應答，改造后的T細胞可在體內長期存活并發揮作用；

3.TCR-T療法有望克服某些對傳統治療不敏感的腫瘤的耐藥性，在某些實體瘤方面已顯示出顯著療效。

近年來，TCR-T細胞療法在臨床治療方面取得了重大進展。2024年，由Adaptimmune開發的Tecelra是首個獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準靶向MAGE-A4的TCR-T細胞療法，用于治療晚期滑膜肉瘤，標志著TCR-T細胞療法的一個重要里程碑。目前已經有多款TCR-T療法在臨床試驗已顯示出巨大的潛力。

TCR-T療法ADP-A2AFP為肝癌患者帶來新希望！部分患者腫瘤完全消失！

8月12日，《肝臟病學雜志》公布了一項重磅I期臨床試驗（NCT03132792）結果：靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T療法ADP-A2AFP在晚期肝癌患者中展現出顯著療效，甚至讓部分患者腫瘤完全消失！

肝癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其發病率和相關死亡率持續上升。肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，約占病例的90%。

該試驗共21名患者接受ADP-A2AFP輸注，其中1名實現完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），12例病情穩定（SD），疾病控制率為66.7%。完全緩解患者在基線時有2個肝臟靶病灶，直徑總和為37mm。部分緩解患者基線時有4個靶病灶，包括2個肝臟病灶和2個淋巴結病灶。這些病灶的直徑總和從基線時的236.9mm降至輸注后第4周的143.3mm（-39.5%）和第8周的123.6mm（-47.8%）。有一名患者在ADP-A2AFP輸注5年后仍舊存活。

該試驗表明，TCR-T細胞療法ADP-A2AFP在既往接受過治療的肝癌患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。

結語

TCR-T細胞療法已成為一種非常有前途的癌癥免疫治療方法，特別是對于難治性和復發性惡性腫瘤。ADP-A2AFP的I期試驗數據生動展現出TCR-T細胞療法在肝癌領域的顯著療效。然而TCR-T細胞療法仍面臨多重挑戰，包括抗原選擇的復雜性和免疫逃逸機制。制造工藝的復雜性和治療成本高昂也限制了這種療法的大規模應用。但是隨著科學技術的不斷進步和臨床經驗的積累，相信TCR-T細胞療法將會走向更廣泛的臨床應用，最終為癌癥患者提供更有效、更安全的治療選擇。