人工智能治療神經(jīng)疾病：一場(chǎng)由深度學(xué)習(xí)帶來(lái)的重大突破

導(dǎo)讀

《人工智能與計(jì)算生物的未來(lái)》把人工智能和生物技術(shù)應(yīng)用于生物工程、藥物開(kāi)發(fā)和醫(yī)療方面的科技醫(yī)療方面。

2024年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的相關(guān)研究，展現(xiàn)了人工智能在推動(dòng)科學(xué)創(chuàng)新方面的重要作用，也證實(shí)了AI for Science（AI賦能科學(xué)研究）的熱潮來(lái)襲。在這樣的背景下，這本書(shū)正是AI for Science的生物學(xué)實(shí)踐和代表性作品。

作者布賴恩·希爾布什既是科學(xué)研究者又是企業(yè)創(chuàng)辦者，他曾創(chuàng)辦多家關(guān)于計(jì)算生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)的公司，積累了30多年行業(yè)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，把前沿研究和商業(yè)化發(fā)展有機(jī)結(jié)合在一起。

西湖大學(xué)特聘研究員盧培龍表示，“這是一部展現(xiàn)生物醫(yī)藥革命前沿的力作，深刻揭示了人工智能與生物技術(shù)如何協(xié)同顛覆傳統(tǒng)藥物研發(fā)范式：從基因編輯技術(shù)精準(zhǔn)改寫生命密碼，到深度學(xué)習(xí)算法解析海量組學(xué)數(shù)據(jù)；從科技巨頭布局云端醫(yī)療生態(tài)，到AI輔助藥物研發(fā)效率的指數(shù)級(jí)提升。”

賴恩·希爾布什｜撰文

人類一生中可能出現(xiàn)的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性腦損傷和精神疾病為在神經(jīng)病學(xué)中使用基于人工智能的算法帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)和突破性的機(jī)遇。從表面上看，神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著癌癥的一個(gè)特征，也就是說(shuō)，它們構(gòu)成了我們知之甚少或未發(fā)現(xiàn)的疾病亞型的不同病癥的集合，例如許多類型的癡呆。個(gè)體之間的疾病異質(zhì)性使得這些疾病難以診斷，即使有復(fù)雜的成像模式、一系列高度敏感的生物標(biāo)志物和配備精心設(shè)計(jì)的臨床評(píng)估工具的專家。

與癌癥一樣，個(gè)體的遺傳和環(huán)境在疾病表現(xiàn)中起著重要作用。神經(jīng)發(fā)育障礙，如自閉癥和精神疾病，包括精神分裂癥，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病形成和大腦發(fā)育期間扎根，直到一個(gè)人進(jìn)入成年早期才完成。大腦的可塑性是驅(qū)動(dòng)發(fā)育的主要特征，這種能力在完全成熟后也會(huì)在較小程度上保留下來(lái)。因此，大腦在生命早期或晚期都會(huì)受到創(chuàng)傷經(jīng)歷的影響，其固有的可塑性為傷害和愈合、重新編程以及恢復(fù)和改善健康提供了機(jī)會(huì)。人工智能可以直接與大腦多變的性質(zhì)—運(yùn)動(dòng)、感知或其他功能進(jìn)行互動(dòng)，這將為臨床醫(yī)生提供另一種解決一系列神經(jīng)疾病的工具。

圖片來(lái)自 wvu.edu

人工智能在與大腦功能互動(dòng)方面還處于起步階段，除非考慮到所有為保持對(duì)社交平臺(tái)的關(guān)注或改變購(gòu)物行為而設(shè)計(jì)的算法。一些公司，如Modality，已經(jīng)設(shè)計(jì)了對(duì)話式人工智能系統(tǒng)，以整合語(yǔ)音和面部反應(yīng)，監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能和精神狀況。Modality 正在開(kāi)發(fā)的人工智能工具可以為臨床醫(yī)生和研究人員生成足夠高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，以便能夠檢測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)或改變的生存狀況。Modality有一個(gè)系統(tǒng)，可能會(huì)被亞馬遜、谷歌、蘋果和微軟提供的家庭或

診所環(huán)境計(jì)算設(shè)備復(fù)制。無(wú)論對(duì)話式人工智能系統(tǒng)通過(guò)何種途徑到達(dá)患者并連接到醫(yī)療保健系統(tǒng)，人類與人工智能的互動(dòng)都有巨大的空間來(lái)提高生活質(zhì)量，特別是對(duì)那些有神經(jīng)障礙和暫時(shí)喪失工作能力的人來(lái)說(shuō)。

神經(jīng)病學(xué)和腫瘤學(xué)一樣，高度依賴成像技術(shù)進(jìn)行精確的醫(yī)學(xué)診斷。與醫(yī)學(xué)的其他領(lǐng)域一樣，人工智能將對(duì)大腦成像任務(wù)和圖像解釋產(chǎn)生巨大影響。在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域，人工智能在自動(dòng)化特征提取、預(yù)測(cè)疾病類別和結(jié)果以及改善神經(jīng)病學(xué)評(píng)估方面的例子越來(lái)越多。從臨床醫(yī)生的角度來(lái)看，這些工具將為從圖像中提取特征所需要的自動(dòng)化提供支持，并成為患者治療和疾病監(jiān)測(cè)任務(wù)的關(guān)鍵臨床決策支持工具。跟蹤圖像的來(lái)源可以發(fā)現(xiàn)人工智能在神經(jīng)病學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展。在阿爾茨海默病研究中，相當(dāng)于癌癥的大規(guī)模TCGA 數(shù)據(jù)集源于 ADNI（阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議）。正在進(jìn)行的縱向研究搜集了來(lái)自幾個(gè)隊(duì)列的 3 000 多名參與者的磁共振成像和正電子發(fā)射層析術(shù)的大腦掃描，這些掃描通過(guò)南加州大學(xué)神經(jīng)成像實(shí)驗(yàn)室的圖像和數(shù)據(jù)檔案共享。該實(shí)驗(yàn)室的檔案搜集了世界上最著名的神經(jīng)科學(xué)研究數(shù)據(jù)，目前有 141 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，涉及超過(guò) 55 000 名受試者的生物醫(yī)學(xué)信息，從自閉癥、阿爾茨海默病、帕金森和亨廷頓病到創(chuàng)傷性腦損傷和人腦連接體項(xiàng)目。阿爾茨海默病縱向成像數(shù)據(jù)的可用性為研究人員提供了大量機(jī)會(huì)，根據(jù)當(dāng)前的診斷協(xié)議測(cè)試新的基于人工智能的模型。在使用圖像信息的深度學(xué)習(xí)策略之前，對(duì) ADNI 研究數(shù)據(jù)的早期研究表明，各種機(jī)器學(xué)習(xí)方法適用于預(yù)測(cè)早期阿爾茨海默病病理的某些方面。

加州大學(xué)舊金山分校科學(xué)家的最新研究進(jìn)展表明，通過(guò)正電子發(fā)射層析術(shù)的數(shù)據(jù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型可以在發(fā)病前6 年檢測(cè)到與阿爾茨海默病早期、無(wú)癥狀階段相關(guān)的變化。這項(xiàng)研究的一個(gè)引人注目的方面是通過(guò)成像展示了大腦的顯著性圖譜，該圖旨在引導(dǎo)可視化算法如何做出決定，將個(gè)體分為完全阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙或無(wú)疾病的人。對(duì)顯著性圖譜的系統(tǒng)分析有朝一日可能會(huì)揭示一種新的成像生物標(biāo)志物，神經(jīng)科醫(yī)生未來(lái)可以在臨床評(píng)估中使用。不幸的是，這項(xiàng)研究展示了一些神經(jīng)病理學(xué)在腦區(qū)中的微妙跡象，但沒(méi)有明確的信號(hào)，這表明該算法在進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)考慮了整個(gè)大腦的信息。

這項(xiàng)基于正電子發(fā)射層析術(shù)的試點(diǎn)研究與人工智能相結(jié)合，產(chǎn)生了使用功能成像而非結(jié)構(gòu)性磁共振成像預(yù)測(cè)神經(jīng)疾病的初步結(jié)果。研究人員指出，在將人工智能的性能解釋為一種真正的臨床工具時(shí)，存在幾點(diǎn)警告，但新的研究設(shè)計(jì)和改進(jìn)的算法將幫助醫(yī)生捕捉阿爾茨海默病的發(fā)作點(diǎn)，而預(yù)防策略將發(fā)揮最大的影響。目前也有其他工作正在進(jìn)行，以測(cè)試和驗(yàn)證磁共振成像數(shù)據(jù)相關(guān)的人工智能算法，這是一種更便宜的替代方案，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看更適合被醫(yī)療行業(yè)采用。

阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的診斷和治療如果要獲得發(fā)展，人們就必須努力應(yīng)對(duì)大腦中極其復(fù)雜的疾病生物學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的復(fù)雜臨床表現(xiàn)。在過(guò)去的幾十年里，一個(gè)強(qiáng)烈的共識(shí)已經(jīng)建立，即神經(jīng)系統(tǒng)變性過(guò)程是由病理性蛋白質(zhì)聚集推動(dòng)的，從而引發(fā)了統(tǒng)稱為蛋白質(zhì)病變的疾病。這些與疾病相關(guān)的聚集物在阿爾茨海默病中很常見(jiàn)，神經(jīng)炎斑中存在毒性β淀粉樣蛋白，神經(jīng)原纖維纏結(jié)中存在微管相關(guān)蛋白質(zhì) tau。帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和路易體病以α突觸核蛋白包裹體為特征，而額顳葉癡呆患者的大腦有 tau 或 TDP—43 包裹體。在肌萎縮側(cè)索硬化中，TDP—43 胞質(zhì)聚集體經(jīng)常出現(xiàn)在大腦的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中。朊病毒蛋白聚集體是克羅伊茨費(fèi)爾特—雅各布病的標(biāo)志。對(duì)這些疾病中的許多種來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在很清楚聚集蛋白也會(huì)發(fā)生相互作用，患病個(gè)體的大腦通常含有兩種或更多不同的聚集體類型，它們?cè)诳梢?jiàn)的細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)包裹體中可以被發(fā)現(xiàn)。

在20 世紀(jì) 90 年代，人們通過(guò) DNA 測(cè)序和遺傳學(xué)研究得到了關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病理的線索。一些編碼上述蛋白質(zhì)基因的遺傳突變會(huì)導(dǎo)致有毒聚集性物的產(chǎn)生，如β淀粉樣蛋白，或者誘導(dǎo)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和隨后的聚集。絕大多數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化患者身上沒(méi)有發(fā)生人類 TDP—43 基因的突變，但該蛋白被異常地修飾。蛋白質(zhì)病變疾病啟動(dòng)步驟的特性以及相關(guān)聚集物在受影響大腦區(qū)域被最終破壞中所起的作用都是激烈辯論和研究的問(wèn)題。

神經(jīng)科醫(yī)生準(zhǔn)確診斷這些臨床癥狀重疊的疾病幾乎是不可能的，因?yàn)榛颊咄ǔ７隙喾N疾病的標(biāo)準(zhǔn)，而當(dāng)前的工具僅專注于評(píng)估一種或兩種生物標(biāo)志物。為了開(kāi)始應(yīng)對(duì)這一診斷挑戰(zhàn)，一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究利用一系列統(tǒng)計(jì)模型來(lái)分析上文中提到的幾種聚集性致病蛋白之間的共同病理，以及15 個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和血管病。18 無(wú)監(jiān)督聚類工具調(diào)用了共 98 個(gè)特征來(lái)對(duì)被診斷患有神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的患者的 895 個(gè)樣本進(jìn)行分類，該工具定義了 6 個(gè)核心聚類。分類結(jié)果產(chǎn)生了顯著的診斷重組，該工具將個(gè)體聚類到與新的跨診斷類別相對(duì)應(yīng)的蛋白病家族中。這些聚類本身不重疊，分別圍繞一個(gè)或多個(gè)聚集蛋白組織：tau（聚類1），β淀粉樣蛋白和 tau（聚類 2），TDP—43（聚類 3），α突觸核蛋白（聚類 4），β淀粉樣蛋白和α突觸核蛋白（聚類 5），以及聚類 6，其特征是腦病變病理特征低，相關(guān)致病蛋白沒(méi)有顯著信號(hào)。讓非專業(yè)人士感到驚訝的是，阿爾茨海默病的初步診斷還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有接近患病大腦可能發(fā)生的故事的終點(diǎn)。在這個(gè)大型研究組中，被診斷患有阿爾茨海默病的個(gè)體在所有聚類或跨診斷類別中都被發(fā)現(xiàn)了，診斷結(jié)果的幕后潛伏著十幾種其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其中一些疾病，如路易體病，一種常見(jiàn)的癡呆，與阿爾茨海默病伴隨發(fā)生，成為一個(gè)重要的繼發(fā)性診斷個(gè)體子集。通過(guò)使用僅從組織病理學(xué)推斷的分子數(shù)據(jù)的信息，聚類揭示了這些共享的聯(lián)系，并表明神經(jīng)疾病患者可能攜帶神經(jīng)科醫(yī)生無(wú)法診斷的其他潛在病理。在實(shí)踐層面上，研究人員能夠訓(xùn)練一個(gè)邏輯斯諦回歸模型，使用認(rèn)知測(cè)試分?jǐn)?shù)結(jié)合生物標(biāo)志物水平和基因分型，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這 6 個(gè)類別的成員資格。這種基于數(shù)據(jù)科學(xué)的方法可以在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域之外更廣泛地識(shí)別疾病亞型。

在阿爾茨海默病研究中積累的腦成像數(shù)據(jù)寶庫(kù)，特別是來(lái)自ADNI 的大量數(shù)據(jù)，已經(jīng)對(duì)其他神經(jīng)學(xué)研究領(lǐng)域產(chǎn)生了積極影響，特別是在遷移學(xué)習(xí)的應(yīng)用上。這方面的一個(gè)很好的例子是基于人工智能的多發(fā)性硬化診斷。法比安·艾特爾及其同事使用一組來(lái)自 ADNI 的 921 名受試者數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，它能夠以 87% 的準(zhǔn)確率對(duì)多發(fā)性硬化患者和健康的志愿者進(jìn)行分類。

在多發(fā)性硬化中，一個(gè)更具挑戰(zhàn)性的任務(wù)是預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展軌跡。在布萊根和婦女醫(yī)院的多發(fā)性硬化綜合縱向調(diào)查（CLIMB隊(duì)列）中，研究者對(duì) 724 名患者開(kāi)展了一項(xiàng)為期 5 年的研究，并對(duì)加州大學(xué)舊金山分校 EPIC 數(shù)據(jù)集里面的 400 名患者進(jìn)行了驗(yàn)證。這里的分類任務(wù)是根據(jù)臨床和磁共振成像數(shù)據(jù)（基于兩年內(nèi)獲得的信息），預(yù)測(cè)疾病狀況是否會(huì)在 5 年后惡化。該團(tuán)隊(duì)建立了一系列模型，其中一個(gè)子集基于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型（支持向量機(jī)、邏輯斯諦回歸和隨機(jī)森林），另一個(gè)子集使用集成學(xué)習(xí)（XGBoost、LightGBM 和 Meta—L）。集成學(xué)習(xí)方法的模型性能略好，AUC 范圍為 0.79~0.83。盡管這些結(jié)果遠(yuǎn)非完美的預(yù)測(cè)，但考慮到同一研究隊(duì)列中進(jìn)行的研究，這些研究發(fā)現(xiàn)了病程和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異，并且限制了預(yù)期相關(guān)性的強(qiáng)度，相關(guān)結(jié)果令人印象深刻。

用于圖像分類的深度學(xué)習(xí)方法在神經(jīng)學(xué)的其他領(lǐng)域也表現(xiàn)出色，包括癲癇、卒中和其他急性神經(jīng)事件（如出血和顱骨骨折）。許多神經(jīng)放射學(xué)掃描是在臨床上進(jìn)行的，以獲得體積（三維）數(shù)據(jù)，這對(duì)人工智能模型來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)更具挑戰(zhàn)性的訓(xùn)練任務(wù)。埃里克·厄爾曼帶領(lǐng)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，用以檢測(cè)急性神經(jīng)事件，該模型使用了 37 236 次計(jì)算機(jī)斷層掃描，這些掃描包含了進(jìn)行標(biāo)注的 100 000 份放射學(xué)報(bào)告。研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)的、具有前瞻性的臨床試驗(yàn)，以測(cè)試人工智能神經(jīng)放射學(xué)算法工作流程與放射科醫(yī)生的表現(xiàn)對(duì)比，該工作流程可用于在醫(yī)院 / 急診室環(huán)境中對(duì)患者進(jìn)行分類。訓(xùn)練有素的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在優(yōu)先處理最緊急病例的能力方面超過(guò)了放射科專家的表現(xiàn)。毫不奇怪，人工智能的速度比專家快了 150 倍。這項(xiàng)研究是一個(gè)優(yōu)秀的例子，代表了模擬臨床環(huán)境中對(duì)基于深度學(xué)習(xí)的工作流程的嚴(yán)格測(cè)試。

人工智能與計(jì)算生物的未來(lái)

定價(jià)：88.00 元

書(shū)號(hào)：ISBN978-7-5217-7394-1

作者：布賴恩·希爾布什（Brian Hilbush）

譯者：劉也行鄧攀

出版時(shí)間：2025 年 4 月

這是一本探討人工智能與生物技術(shù)的融合顛覆傳統(tǒng)醫(yī)療，并會(huì)對(duì)未來(lái)藥物研發(fā)產(chǎn)生重大影響的書(shū)。作者憑借其在生物科學(xué)方面的專業(yè)背景，以及在生物技術(shù)和制藥行業(yè)的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，為讀者呈現(xiàn)了對(duì)于醫(yī)療科技這一前沿領(lǐng)域的深刻見(jiàn)解。

書(shū)中首先概述了數(shù)據(jù)科學(xué)方法的興起以及生物學(xué)領(lǐng)域的范式轉(zhuǎn)變，這一轉(zhuǎn)變催生了計(jì)算生物學(xué)的革命，即通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)和藥物研發(fā)。作者詳細(xì)介紹了人工智能和深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的重大突破，并探討了這些技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的廣泛應(yīng)用，包括DeepMind開(kāi)發(fā)的AlphaFold如何使用深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。書(shū)中還重點(diǎn)總結(jié)了生物技術(shù)領(lǐng)域的創(chuàng)新突破，尤其是基因編輯和CRISPR-Cas9在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。

此外，作者還闡述了谷歌、臉書(shū)等科技巨頭對(duì)這一領(lǐng)域的布局，提供了一份關(guān)于醫(yī)學(xué)人工智能創(chuàng)業(yè)的概覽，揭示了投資如何塑造制藥行業(yè)。無(wú)論是對(duì)科技和醫(yī)療感興趣的普通讀者，還是風(fēng)險(xiǎn)投資行業(yè)和政府的決策者，都能從這本書(shū)中得到啟發(fā)。這本書(shū)闡明了技術(shù)驅(qū)動(dòng)的醫(yī)學(xué)所面臨的機(jī)遇，也指出了它所面對(duì)的障礙和挑戰(zhàn)。但無(wú)論如何，我們即將進(jìn)入一個(gè)新的由生物技術(shù)驅(qū)動(dòng)的科技時(shí)代。

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