最新研究證明：120萬(wàn)一針的抗癌“神藥”CAR-T，對(duì)多種腫瘤效果好

前言：

腫瘤，素有“眾病之王”之稱，歷來(lái)是醫(yī)學(xué)界乃至整個(gè)科學(xué)界齊力攻克的難題。

目前，腫瘤治療有“五大支柱”：手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療。

在過去100多年里，手術(shù)、化療和放療成為了癌癥治療的基礎(chǔ)手段。

而在前幾十年里，靶向治療藥物也發(fā)展成為了特定腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

近十年來(lái)，利用患者的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤的免疫療法發(fā)展迅速，成為了腫瘤治療的“第五支柱”。

最近，備受關(guān)注的120萬(wàn)一針的抗癌藥CAR-T細(xì)胞療法就屬于免疫治療的一種。

那么，它的抗癌效果到底怎么樣呢？

圖源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療（CAR-T）是近年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域的重大突破，其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療領(lǐng)域大獲成功，CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的4年總生存（OS）率達(dá)44%。

CAR-T 治療過程包括收集患者 T 細(xì)胞，體外修飾編碼合成可結(jié)合特異腫瘤抗原的受體，再回輸入患者體內(nèi)。CAR-T 細(xì)胞可特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，高效殺傷腫瘤。

簡(jiǎn)而言之，CAR-T細(xì)胞療法，全稱嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

就是將患者體內(nèi)的“抗癌衛(wèi)士”T細(xì)胞提取出來(lái)，通過基因工程改造，增強(qiáng)其殺傷力以及腫瘤識(shí)別能力，同時(shí)在體外進(jìn)行增殖，產(chǎn)生大量的“超級(jí)”T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞。

最終，回輸患者體內(nèi)，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效、定向殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

CAR-T細(xì)胞（藍(lán)）正在攻擊癌細(xì)胞（灰）

（圖源：上海細(xì)胞治療集團(tuán)）

國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷地對(duì)CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以使其可以針對(duì)多種腫瘤發(fā)揮作用。

接下來(lái)，就讓我們一起看看CAR-T細(xì)胞療法在多種腫瘤治療中的驚艷表現(xiàn)。

胃癌

Claudin 18.2是繼HER-2之后胃癌的第二重要靶點(diǎn)。在高表達(dá)的人群，它甚至超過了HER-2。Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接最重要的一種蛋白質(zhì)，其異構(gòu)體CLDN18.2兩種異構(gòu)體僅在人胃上皮短壽細(xì)胞表面表達(dá)；比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點(diǎn)的表達(dá)。因此，CLDN18.2可以成為胃癌的有效靶標(biāo)。

CT041是科濟(jì)生物研發(fā)的一款靶向Claudin18.2的CAR-T藥物，2019ASCO公布了該療法治療晚期胃癌及胰腺癌的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)入組了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，經(jīng)CT041治療后，1名胃癌患者出現(xiàn)完全緩解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分緩解（PR），5名患者疾病穩(wěn)定（SD），客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）達(dá)75%。2020年5月，CT041獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展治療胃癌和胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

CT041于2020年獲得美國(guó)FDA授予「孤兒藥」認(rèn)定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌。

科濟(jì)藥業(yè)還在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌/胃食管結(jié)合部癌和胰腺癌的Ib/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及在美國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）胃癌或胰腺癌的Ib期臨床試驗(yàn)。

2022年5月9日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)開展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法最新Ⅰ期試驗(yàn)中期結(jié)果在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》在線發(fā)表。

截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期消化道腫瘤患者，包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實(shí)體瘤，接受CT041輸注并完成至少12周的評(píng)估。約84%的患者既往接受≥2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個(gè)。結(jié)果顯示：36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標(biāo)病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%， DCR為73.0%，所有胃癌患者ORR為57.1%。

在既往接受≥2線治療失敗、接受Ⅱ期推薦劑量(RP2D) CAR-T細(xì)胞治療的18例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。通過中位7.6個(gè)月的隨訪，ORR 61.1%，DCR為83.3%，mPFS和mOS為5.6個(gè)月和9.5個(gè)月。

在28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，不同基線特征的亞組分析顯示，在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉(zhuǎn)移、印戒細(xì)胞癌等預(yù)后差且已無(wú)有效治療手段的患者中，ORR均可維持在50%或以上。

難治性和復(fù)發(fā)性甲狀腺癌

2020年美國(guó)血液年會(huì)(ASH)上報(bào)告了TSHR CoupledCAR T 細(xì)胞對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的臨床安全性和有效性。結(jié)果顯示:3例患者接受抗TSHR（促甲狀腺激素受體） CoupledCAR? CAR-T細(xì)胞治療，有2例患者（2/3）達(dá)到病情緩解，緩解率為66.7%。表明 TSHR 是治療甲狀腺癌的良好靶點(diǎn)。

肺癌

在非小細(xì)胞肺癌患者中，CAR-T細(xì)胞常選擇的靶點(diǎn)為EGFR、MSLN、CEA、PD-L1、ROR1、B7H3、MUC1、HER2等。在一項(xiàng)肺癌患者接受CART治療的Ⅰ期臨床研究中顯示：9名晚期多線治療后非小細(xì)胞患者在接受EGFR-CAR-T細(xì)胞治療后，生存期得到改善；其中1名患者的持續(xù)反應(yīng)時(shí)間超過了13個(gè)月，另有6名患者治療后病情穩(wěn)定，所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了7.13個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mOS）達(dá)到了15.63個(gè)月。

在中山大學(xué)進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，旨在評(píng)估抗EGFR CAR-T細(xì)胞在治療晚期NSCLC EGFR陽(yáng)性患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示：在接受三種不同劑量的11位接受評(píng)估的患者中，其中有2位表現(xiàn)出部分反應(yīng)，5位在八個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定。

在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，納入腫瘤細(xì)胞上EGFR陽(yáng)性表達(dá)超過50％的晚期NSCLC患者接受抗EGFR CAR-T細(xì)胞治療。CAR-T細(xì)胞由外周血產(chǎn)生，并在治療前體外刺激10-13天。患者可以耐受三到五天的抗EGFR CAR-T細(xì)胞灌注，而無(wú)嚴(yán)重毒性。因此，抗EGFR CAR-T細(xì)胞可能對(duì)于治療EGFR陽(yáng)性NSCLC患者是可行的，但還需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果。

胸膜間皮瘤

2021年11月，《Cancer Discovery》發(fā)表文章闡述以間皮素為靶點(diǎn)的自體CAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。該研究共納入23例（23/27）惡性胸膜間皮瘤患者，CAR-T治療前進(jìn)行環(huán)磷酰胺預(yù)處理。結(jié)果顯示：18例患者接受CAR-T聯(lián)合帕博利珠單抗治療，5例僅接受CAR-T治療。所有患者均為≥1線治療，其中33%的患者接受過≥3線以上治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個(gè)月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量范圍內(nèi)，研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。沒有患者出現(xiàn)二級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、及脫靶導(dǎo)致的副作用。23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療后的中位生存期為17.7個(gè)月，1年生存率為74%。而在18名接受了CAR-T聯(lián)合帕博利珠單抗聯(lián)合治療的患者中，中位生存期達(dá)到了23.9個(gè)月，1年存活率為83%。在接受治療后第4-6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達(dá)到了PR，56.3%為SD。

乳腺癌

目前針對(duì)乳腺癌的CAR-T細(xì)胞療法，主要選擇的治療靶點(diǎn)包括：人體表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、c-間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)換因子(c-MET)、ROR1、AXL和MUC等。

超過90%的乳腺癌患者中，MUC1過表達(dá)且糖基化異常。所以與腫瘤相關(guān)的MUC1是侵襲性表型的標(biāo)志物，并用作靶向免疫治療的腫瘤新抗原。2019年5月《Immunol》雜志上發(fā)表一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，結(jié)果稱：?jiǎn)蝿┝康腗UC28z CAR-T細(xì)胞可顯著抑制三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤的生長(zhǎng)，并且對(duì)正常乳腺上皮細(xì)胞的損害較小。2019年6月，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)huMNC2-CAR44 T細(xì)胞療法的研究性新藥申請(qǐng)（IND），將對(duì)huMNC2-CAR44用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在一項(xiàng)關(guān)于晚期乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，有6名患者通過瘤內(nèi)注射的方法，接受了c-MET-CART治療。結(jié)果顯示良好的耐受性，通過中位10個(gè)月的時(shí)間隨訪，1名患者SD，2名患者治療后PD，3位患者因?yàn)镻D死亡。

除此之外，針對(duì)HER2、EGFR和ROR1的CAR-T細(xì)胞療法也已在2021年至2022年中相繼啟動(dòng)，總體而言，近年來(lái)針對(duì)乳腺癌的CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)盡管注冊(cè)較多，但是少有結(jié)果發(fā)表。

肝癌

肝癌的治療中，CAR-T細(xì)胞療法常選擇的治療靶點(diǎn)包括：Glypican-3(GPC3)、CEA、DR5、MG7、HER2和TGFβ等。

GPC3是一種癌胚抗原，參與細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡。2020年著名腫瘤雜志《Clinical Cancer Research》發(fā)表了靶向GPC3的第二代CAR-T細(xì)胞療法CAR-GPC3 T細(xì)胞治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。結(jié)果顯示：試驗(yàn)共納入了13例患者晚期肝癌患者，2例獲得部分緩解（PR）；3年、1年、6個(gè)月生存率分別為10.5%、42.0%和50.3%；中位生存時(shí)間（OS）為278天（95%CI：48-615天）。

2021年ASCO年會(huì)上公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌的最新臨床研究數(shù)據(jù)。截至2021年3月10日，共納入11名接受細(xì)胞輸注的復(fù)發(fā)受試者。所有受試者均患有晚期肝細(xì)胞癌，并且經(jīng)過化療、TACE（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)）和靶向治療均無(wú)效。9例可評(píng)估受試者中，4例達(dá)到部分緩解 (PR)，3例達(dá)到疾病穩(wěn)定 (SD)，2例出現(xiàn)疾病進(jìn)展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達(dá)到78%。

2021年《Journal of Hematology & Oncology》報(bào)告了一項(xiàng)成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中涉及的靶點(diǎn)為glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）。其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內(nèi)注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。注射60天后，雖然2個(gè)肺部結(jié)節(jié)的尺寸無(wú)顯著改變；但在第10天時(shí)肝臟腫瘤病變顯著收縮，注射第32天后則完全消失。

膽管癌

2018年3月，我國(guó)的韓衛(wèi)東教授的團(tuán)隊(duì)在《clinical cancer research》發(fā)表文章，報(bào)道了雜EGFR CAR-T技術(shù)治療膽道系統(tǒng)腫瘤的初步結(jié)果。該研究共納入了19例EGFR強(qiáng)陽(yáng)性（＞50%的癌細(xì)胞表達(dá)EGFR）的不可切除的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤患者，包括膽管癌14例，膽囊癌5例。結(jié)果顯示:17例可評(píng)價(jià)患者中，1例膽管癌患者的腫瘤完全消失，截至發(fā)文前已經(jīng)保持了22個(gè)月，尚未發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。10例患者疾病穩(wěn)定，療效保持2.5-15.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4個(gè)月。

胰腺癌

目前胰腺癌CAR-T治療的臨床研究使用較多的抗原靶點(diǎn)包括MUC1、MSLN、HER2(ERBB2)、CEA(CEACAM5)、CD133(PROM1)、PSCA等，這些蛋白均在胰腺癌中高表達(dá)，且與患者預(yù)后明顯相關(guān)。

在NCT01897415研究中，6名晚期胰腺癌患者中在接受MSLN-CAR-T細(xì)胞療法治療后，2名患者在治療后病情SD，并且安全性良好。在另一項(xiàng)研究中，研究人員通過讓MSLN-CAR-T細(xì)胞可以分泌IL-7和CCL-19，在晚期胰腺癌治療中取得了突破：在接受治療后240天，患者的腫瘤幾乎完全消失。

在NCT01869166 Ⅰ期研究中，14例患者接受EGFR-CAR-T細(xì)胞治療，接受治療后2-4個(gè)月內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。4名患者療效評(píng)價(jià)為PR，8名患者療效評(píng)價(jià)為SD。患者出現(xiàn)≥3級(jí)不良事件主要包括發(fā)熱、惡心等。

結(jié)直腸癌

晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一直是CAR-T細(xì)胞治療研究的重點(diǎn)。早在上個(gè)世紀(jì)90年代，CAR-T細(xì)胞治療就開始了針對(duì)結(jié)直腸癌的第一次臨床試驗(yàn)。目前針對(duì)結(jié)直腸癌的主要治療靶點(diǎn)包括：CEA、MUC1、MSLN、EpCAM、HER2、NKG2DL和GUCY2C等。

鳥苷酸環(huán)化酶C（GUCY2C，俗稱GC-C，或STa受體，STaR）是一種在人體中由GUCY2C基因編碼的酶，屬于受體鳥苷酸環(huán)化酶家族。其由腸上皮細(xì)胞選擇性表達(dá)，存在于從十二指腸到遠(yuǎn)端直腸的腸上皮細(xì)胞的膜頂端。2022年4月，上海的斯丹賽公司（ICT）的GCC19CART獲得美國(guó)FDA 授予的快速通道資格。GCC19-CART是一種基于 ICT 獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)CoupledCAR?的 CAR-T細(xì)胞療法，該平臺(tái)針對(duì)靶點(diǎn)鳥苷酸環(huán)化酶C（GUCY2C）治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (R/R mCRC)。

GCC19-CART在我國(guó)早期臨床試驗(yàn)中，累計(jì)入組35名晚期結(jié)直腸癌患者，有8名患者接受了在劑量爬坡試驗(yàn)中的劑量，觀察到了50%的客觀緩解率。2022年6月的ASCO年會(huì)上，ICT公司以壁報(bào)形式匯報(bào)GCC19-CART的最新數(shù)據(jù)。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），兩種劑量水平的總體客觀緩解率（ORR）為28.6%（6/21），1級(jí)劑量組ORR為15.4%，2級(jí)劑量組ORR為50%，其余4名受試者也被觀察到反應(yīng)良好，3個(gè)月內(nèi)疾病控制率（DCR）為100%。GCC19- CART在復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中顯示了有意義的劑量依賴的臨床活性和可接受的安全性。

CEA也是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療潛在靶點(diǎn)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02349724)中，納入了10名轉(zhuǎn)移性CRC患者系統(tǒng)地接受了CEA-CAR-T細(xì)胞治療。7名患者接受治療后療效評(píng)價(jià)為SD，其中2例患者穩(wěn)定時(shí)間超過30周，2例患者出現(xiàn)腫瘤縮小。未觀察到與CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

卵巢癌

CAR-T細(xì)胞治療卵巢癌的常見靶點(diǎn)主要有：MSLN、CLDN6、 L1-CAM、FRα、HER2、uPAR、5T4、ALPPL2、B7H3、PTK7、TAG72、CD47、OR2H1和CDH6等。

2022年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布了首個(gè)通過mRNA技術(shù)提高CAR-T細(xì)胞療法活性的1/2期的臨床試驗(yàn)結(jié)果。該CAR-T選擇的靶點(diǎn)為Claudin6(重組靶向緊密蛋白連接蛋白6）。

CLDN6是一種腫瘤特異性抗原，通過使樹突狀細(xì)胞表達(dá)CAR的靶標(biāo)抗原來(lái)刺激過繼轉(zhuǎn)移的CAR-T細(xì)胞。試驗(yàn)共納入16名患者（睪丸癌8例、卵巢癌4例，子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、肉瘤和胃癌各1例）。患者在接受治療后的第6周開始進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：共有14名患者可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)， 6名患者（4名睪丸癌患者和2名卵巢癌患者）出現(xiàn)PR，ORR接近43%；其中有1名患者在接受治療后18周達(dá)到了CR。

前列腺癌

CAR-T細(xì)胞治療前列腺癌的常見靶點(diǎn)主要有：前列腺特異性膜抗原（PSMA）、其他可供選擇的靶點(diǎn)還有EpCAM和NKG2DL等。PSMA是一種Ⅱ型跨膜蛋白，通常在腎小管和十二指腸中表達(dá)，并特異性地表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞。有研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細(xì)胞表面都出現(xiàn)了過表達(dá)，并且在晚期和去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者癌細(xì)胞中表達(dá)水平更高。

2022年ASCO GU上，公布了一項(xiàng) CAR-T細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果。該試驗(yàn)旨在評(píng)估P-PSMA-101的安全性、療效及最大耐受劑量。截止到2021年12月31日，共納入17例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，患者平均接受≥7線治療，其中可評(píng)估患者14例。結(jié)果顯示：71%（10/14）的患者腫瘤標(biāo)志物前列腺特異性抗原（PSA）水平明顯下降；36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；1例患者顯示腫瘤完全消除，并保持10個(gè)月以上的持久緩解；并且表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

腦膠質(zhì)瘤

CAR-T細(xì)胞治療腦膠質(zhì)瘤的常用靶點(diǎn)包括：IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和GD2。此外，MUC1、CD147和MMP2等靶點(diǎn)也在研究中。

在一項(xiàng)EGFR受體的突變受體EGFRvIII的Ⅰ期研究(NCT02209376)中，10名復(fù)發(fā)性GBM表達(dá)EGFRvIII的患者接受了EGFRvIII-CAR-T細(xì)胞治療，其mOS為251天，不良反應(yīng)可耐受。

另外在一項(xiàng)針對(duì)GD2導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞療法（GD2-CART）治療H3K27M突變的彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）和脊髓彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DMG）的兒童和年輕成年患者的最初臨床試驗(yàn)中， 有10例病灶可評(píng)估的患者，9例展現(xiàn)出了影像學(xué)和/或臨床獲益。其中，一名患有sDMG的31歲患者，腫瘤幾乎完全消失（體積縮小＞95%）；另一名患有DIPG的17歲患兒，腦橋腫瘤幾乎完全消失（體積縮小＞98%）。

我們有信心戰(zhàn)勝腫瘤，滾蛋吧——腫瘤君！