“一針抗癌”時代即將到來？請看《柳葉刀》重磅綜述——

前兩天，知名德國生物技術公司BioNTech創始人在接受采訪時表示，他們基于mRNA技術的抗癌疫苗最快可能在2030年前上市。這條新聞快速登上熱搜，并引起媒體廣泛報道。

什么是mRNA癌癥疫苗？目前mRNA癌癥疫苗研究進展如何？

是否打一針mRNA疫苗癌癥就能痊愈？

近日，國際腫瘤領域權威期刊《柳葉刀》子刊THE LANCET Oncology發表重磅綜述，為我們詳細闡述mRNA癌癥疫苗的前世今生。

綜述強調，mRNA癌癥疫苗或能在未來成為早期癌癥患者或早期癌癥術后患者的有效治療策略。此外，癌癥疫苗與其他療法的聯合（如mRNA癌癥疫苗聯合免疫療法）有望為癌癥患者的治療帶來全新機遇。

截圖來源：THE LANCET Oncology

mRNA癌癥疫苗的優勢

接種癌癥疫苗的主要目的是為了誘導或增強有效的抗腫瘤免疫應答。具體而言，經過改造的mRNA主要通過自體樹突狀細胞，或mRNA載體制劑進入癌癥患者體內，并激活人體相關免疫細胞（CD8+和CD4+T細胞）。

1996年首個mRNA癌癥疫苗研究開展，該項研究的結果首次表明，RNA沖擊的樹突狀細胞是體內外強效的抗原呈遞細胞。經歷了20多年的技術發展，目前mRNA的結構、穩定性以及藥物遞送方式等都得到了不斷的優化，我們可以看到目前海內外多項臨床試驗正在招募癌癥患者，用以探索mRNA疫苗的療效。

相比其他類型疫苗，mRNA疫苗的優勢主要表現為：首先，mRNA疫苗耐受性良好、容易降解，并且不會整合至宿主基因組中；其次，mRNA分子不具有傳染性，但mRNA疫苗具備同時誘導體液免疫和細胞介導性免疫的潛力；最后，mRNA疫苗可高效率、低成本、大規模生產。

目前mRNA疫苗的給藥途徑包括：皮內注射、皮下注射、鼻內給藥、淋巴結內給藥、肌肉注射、腫瘤內注射以及靜脈給藥。此外，從遞送方式而言，mRNA疫苗可通過體外mRNA轉染的樹突狀細胞進行腫瘤抗原遞呈，而目前絕大多數mRNA疫苗也使用脂質納米顆粒直接進行mRNA的遞送。

▲mRNA癌癥疫苗作用機制（圖片來源：參考資料[1]）

mRNA癌癥疫苗最新臨床進展

總體而言，目前mRNA癌癥疫苗正在探索的治療領域涉及肺癌、結直腸癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、前列腺癌、三陰性乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤以及膠質母細胞瘤等。

裸RNA癌癥疫苗

裸RNA癌癥疫苗直接利用緩沖溶液遞送mRNA分子（皮內注射或淋巴結內注射）。在過去的5年中，裸RNA癌癥疫苗的臨床研究相對較少。在一項1期臨床試驗中，13例Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者接種了裸RNA疫苗，其中40%的Ⅳ期黑色素瘤患者出現了疫苗相關的腫瘤臨床緩解。在另外一項研究隊列（NCT03394937）中，轉移性黑色素瘤患者接種了裸RNA疫苗ECI-006聯合PD-1單抗治療，研究結果尚未公布。

制劑型mRNA癌癥疫苗

裸RNA疫苗容易被酶類降解，因此科學家們開發了多種載體制劑用以遞送mRNA，如魚精蛋白、脂質體復合物、脂質納米顆粒等。

• 一項1b期臨床試驗評估了魚精蛋白載體mRNA疫苗（編碼6種腫瘤相關抗原）聯合局部放療治療Ⅳ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。分析結果顯示，疫苗耐受性良好且84%的患者可檢測到抗原特異性免疫反應，在26例可評估療效的患者中，1例患者發生腫瘤部分緩解，12例疾病穩定。
• 一項1期劑量遞增試驗在晚期黑色素瘤患者中評估了脂質體復合物載體mRNA（BNT111）的安全性和療效，其中75%的患者發生了與腫瘤相關抗原有關的免疫反應。17例接受BNT111聯合PD-1單抗治療的患者中有6例發生部分緩解，2例疾病穩定。25例接受BNT111單藥治療的患者，3例發生部分緩解，7例達到疾病穩定。
• NCT04503278研究探索了mRNA疫苗（載體為脂質體復合物）聯合CAR-T治療在復發難治性晚期實體瘤中的應用（靶向CLDN6）。早期評估（治療6周）數據顯示，57%的患者發生部分緩解，14%的患者達到疾病穩定。
• NCT03313778研究探索了mRNA疫苗（載體為脂質納米顆粒）在不可切除實體瘤中的應用（個性化靶向多種新生抗原），其聯合的治療藥物為帕博利珠單抗。分析結果顯示，治療誘導的新生抗原特異性T細胞并未帶來嚴重不良事件。19例接受聯合治療的患者中有1例在接種疫苗后疾病完全緩解，2例部分緩解，5例疾病穩定。

樹突狀細胞疫苗

總體而言，mRNA轉染的樹突狀細胞疫苗能夠誘導較低程度的T細胞免疫反應并產生較低水平的臨床療效。但是一些研究表明，樹突狀細胞疫苗能預防或延緩疾病復發，并潛在延長患者總生存期。

mRNA癌癥疫苗的未來

當前絕大多數臨床探索中的mRNA癌癥疫苗是治療性疫苗而不是預防性疫苗。此外，多項mRNA癌癥疫苗相關臨床試驗正在招募患者，其中mRNA疫苗的作用均是為了誘導mRNA介導的抗腫瘤緩解效應。總體而言，有不少的研究均采用了mRNA癌癥疫苗的聯合治療方案，聯合的方案通常為免疫療法（如PD-1單抗、細胞免疫療法CAR-T）。

若想通過單藥應用mRNA疫苗就充分誘導抗腫瘤免疫應答，那么mRNA疫苗不僅可能需要多次接種，且疫苗效力也需足夠強。單藥應用mRNA癌癥疫苗可能成為早期癌癥患者或早期癌癥術后患者的有效治療策略。考慮到晚期癌癥病灶高度免疫抑制性的腫瘤微環境，單藥應用mRNA癌癥疫苗治療晚期癌癥目前來看并不現實。

綜述強調，治療性mRNA癌癥疫苗與其他免疫治療策略，如免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒、過繼性細胞療法等聯合應用更有可能獲得成功。事實上，目前接受這些聯合治療的患者在研究中的確表現出令人鼓舞的臨床療效。需要指出的是，目前腫瘤治療領域亟需既能改善患者緩解率，又能延長患者無進展生存（PFS），同時并不會不誘導嚴重副作用的聯合治療方案，而低毒性的mRNA癌癥疫苗顯然是充滿潛力的可聯合策略。

盡管目前許多mRNA癌癥疫苗相關臨床試驗仍處于早期研究階段，但是這一研究領域進展很快。例如，2021年11月，BioNTech的癌癥疫苗BNT111基于1期試驗的結果就獲得了FDA快速通道資格。總體而言，治療性mRNA癌癥疫苗的未來值得期待。

Cathrine Lund Lorentzen et al, Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment. THE LANCET Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2