新模型問(wèn)世！曾安/羅哲/杜美蓉團(tuán)隊(duì)構(gòu)建首個(gè)人源心臟“生物起搏器”類器官，為心律不齊機(jī)理研究與藥物開發(fā)提供了革命性的平臺(tái)

近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾安、復(fù)旦大學(xué)羅哲、同濟(jì)大學(xué)杜美蓉團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Cell Stem Cell》的最新研究在心臟生理與疾病模型領(lǐng)域的引起了重大關(guān)注。研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了首個(gè)能夠模擬人類心臟起搏器系統(tǒng)神經(jīng)支配與成熟過(guò)程的三維體外模型——人類多能干細(xì)胞衍生的竇房結(jié)-心叢組裝體。該研究不僅填補(bǔ)了人類神經(jīng)-心臟起搏器相互作用體外研究模型的空白，更為心律失常等疾病的機(jī)理研究與藥物開發(fā)提供了革命性的平臺(tái)。

圖形摘要

研究背景：心臟“司令部”與“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的缺失模型

心臟的節(jié)律性跳動(dòng)始于竇房結(jié)（SAN）產(chǎn)生的電脈沖，并由心臟內(nèi)在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（心叢）精細(xì)調(diào)控。盡管這一“司令部”與“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的協(xié)同作用對(duì)維持正常心律至關(guān)重要，但長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界缺乏能夠真實(shí)再現(xiàn)人類神經(jīng)-竇房結(jié)相互作用的體外研究系統(tǒng)，嚴(yán)重制約了對(duì)相關(guān)疾病機(jī)制的理解與治療策略的開發(fā)。

技術(shù)突破：構(gòu)建“三位一體”的類器官組裝體

為解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將三種由人類多能干細(xì)胞分化而來(lái)的類器官進(jìn)行整合：

• 竇房結(jié)節(jié)律類器官：模擬人類心臟的天然起搏點(diǎn)。

• 心臟神經(jīng)節(jié)叢類器官：模擬調(diào)控心律的內(nèi)在心臟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

• 心房樣心臟類器官：模擬接受起搏信號(hào)的心房組織。

通過(guò)將這三種類器官融合成一個(gè)三重組裝體，研究人員首次在體外重建了從起搏器到心房組織的完整信號(hào)傳導(dǎo)路徑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)“神經(jīng)-起搏器-心房”耦合系統(tǒng)的全功能模擬。

核心發(fā)現(xiàn)：揭示神經(jīng)信號(hào)驅(qū)動(dòng)起搏器成熟的關(guān)鍵通路

該組裝體平臺(tái)成功展現(xiàn)出與人類竇房結(jié)高度相似的分子特征、三維結(jié)構(gòu)和電生理活動(dòng)。利用這一平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)能夠功能性地探究神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)自主節(jié)律的調(diào)控，甚至模擬疾病狀態(tài)下的傳導(dǎo)功能障礙。

更為重要的是，通過(guò)將組裝體的功能分析與人類竇房結(jié)組織的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了一個(gè)關(guān)鍵的神經(jīng)元至起搏細(xì)胞信號(hào)程序：由心臟神經(jīng)節(jié)叢類器官分泌的前皂苷蛋白，能夠特異性激活竇房結(jié)中富集的受體GPR37，從而直接促進(jìn)起搏器細(xì)胞的成熟與功能完善。

研究意義與未來(lái)展望

該研究標(biāo)志著類器官與組裝體技術(shù)在模擬復(fù)雜器官系統(tǒng)相互作用方面邁出了關(guān)鍵一步，建立的竇房結(jié)-心叢組裝體，是一個(gè)強(qiáng)大的人類特異性研究平臺(tái)。它不僅能夠用于深入探究心臟起搏器在發(fā)育和疾病過(guò)程中的內(nèi)在神經(jīng)調(diào)控機(jī)制，還為篩選靶向神經(jīng)-心臟相互作用的新型藥物、開發(fā)個(gè)體化的心律失常治療方案提供了重要的工具。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00158-X

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