佐劑狂犬病疫苗：破解致命傳染病防控難題的新突破

每年致 5.9 萬(wàn)人死亡、病死率近 100%，佐劑技術(shù)能否改寫狂犬病防控困局？

狂犬病，一種由狂犬病病毒引發(fā)的急性致命人畜共患病，是全球致死率最高的傳染病之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，該病每年造成全球約5.9 萬(wàn)人死亡，平均每 9 分鐘就有 1 例死亡，且 99% 以上死亡病例集中在亞洲、非洲的發(fā)展中國(guó)家。一旦出現(xiàn)恐水、恐風(fēng)、神經(jīng)麻痹等臨床癥狀，病死率接近 100%，疫苗接種成為唯一有效的預(yù)防手段。

目前，經(jīng)美國(guó) FDA、中國(guó) NMPA 批準(zhǔn)的人用狂犬病疫苗均為無(wú)佐劑滅活制劑，雖能預(yù)防感染，卻存在免疫原性弱、中和抗體產(chǎn)生慢、接種程序復(fù)雜、患者依從性差等痛點(diǎn)。佐劑作為非特異性免疫增強(qiáng)劑，能在低抗原劑量下強(qiáng)化免疫應(yīng)答、減少接種次數(shù)，成為破解現(xiàn)有疫苗短板的核心方向。本文基于最新研究綜述，深度解析佐劑狂犬病疫苗的研發(fā)進(jìn)展、核心突破與現(xiàn)存挑戰(zhàn)。

一、現(xiàn)有狂犬病疫苗：無(wú)佐劑設(shè)計(jì)的局限與復(fù)雜程序1. 獲批疫苗：均為無(wú)佐劑滅活苗

全球獲批的人用狂犬病疫苗，生產(chǎn)基質(zhì)主要分為人二倍體細(xì)胞、雞胚細(xì)胞、Vero 細(xì)胞、原代地鼠腎細(xì)胞四類，全程未添加任何佐劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量均需達(dá)到≥2.5 IU / 劑。

表1 FDA 批準(zhǔn)的狂犬病疫苗

表2 中國(guó) NMPA 批準(zhǔn)的狂犬病疫苗

2. 免疫程序：多劑次、周期長(zhǎng)，依從性堪憂

狂犬病暴露后預(yù)防（PEP）需根據(jù)暴露等級(jí)（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 級(jí)）、免疫史制定方案，常規(guī)需接種 3-5 劑次，周期長(zhǎng)達(dá) 21-28 天，多次往返接種點(diǎn)導(dǎo)致大量人群中途放棄。

表3 不同暴露級(jí)別的暴露后預(yù)防方案

表 4 基于免疫狀態(tài)的狂犬病暴露處置方案

二、佐劑研發(fā)：多技術(shù)路線突破，全面強(qiáng)化免疫效果

近年狂犬病疫苗佐劑研發(fā)聚焦四大方向：免疫調(diào)節(jié)分子佐劑、植物源天然佐劑、抗原遞送系統(tǒng)佐劑、復(fù)合佐劑，均實(shí)現(xiàn) “加速抗體產(chǎn)生、提高抗體滴度、減少接種次數(shù)” 三大核心突破。

1. 免疫調(diào)節(jié)分子佐劑：精準(zhǔn)激活免疫通路

這類佐劑通過(guò)靶向免疫受體，快速啟動(dòng)固有免疫，誘導(dǎo)強(qiáng)效體液 + 細(xì)胞免疫，是目前研究最成熟的類別。

• MPLA（單磷酰脂質(zhì) A）：細(xì)菌脂多糖脫毒衍生物，激活 TLR4 受體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，可提前 10 天誘導(dǎo)抗體，免疫后 14 天抗體濃度為無(wú)佐劑疫苗的 2 倍，攻毒保護(hù)率達(dá) 100%（無(wú)佐劑組僅 50%）。

• CpG ODN：合成 DNA 序列，激活 TLR9 受體，偏向誘導(dǎo) Th1 型免疫。5μg 劑量可使免疫后 8 天血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá) 60%，10 天達(dá) 100%，1/4 劑量疫苗即可實(shí)現(xiàn)有效保護(hù)。

• PIKA 佐劑：雙鏈 RNA 類似物，激活 TLR3 受體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，誘導(dǎo)的中和抗體滴度為無(wú)佐劑疫苗的 3 倍，7 天加速程序保護(hù)率達(dá) 80%（無(wú)佐劑組僅 20%-30%），目前已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。

從傳統(tǒng)藥用植物中提取，低毒、低成本、易規(guī)?；a(chǎn)，尤其適合狂犬病高發(fā)的亞非地區(qū)。

• 板藍(lán)根多糖：顯著加速抗體產(chǎn)生，攻毒后小鼠存活率 100%，暴露后保護(hù)率高于氫氧化鋁佐劑。

• 青蒿琥酯：青蒿素衍生物，可同時(shí)抑制病毒復(fù)制、增強(qiáng)免疫應(yīng)答，不依賴疫苗毒株，安全性高。

• 香菇多糖：?jiǎn)蝿┳⑸浼纯赡M 5 次常規(guī)接種效果，誘導(dǎo)均衡 Th1/Th2 免疫，大幅簡(jiǎn)化接種程序。

以脂質(zhì)體為代表，包裹疫苗抗原延緩釋放，減少接種次數(shù)。研究證實(shí)，脂質(zhì)體佐劑疫苗 3 次接種效果，優(yōu)于無(wú)佐劑疫苗 5 次接種，抗體滴度提升 2 倍。

4. 復(fù)合佐劑：協(xié)同增效，效果翻倍

單一佐劑效果有限，復(fù)合佐劑實(shí)現(xiàn) “1+1>2”：

• Golden03 納米乳：5 天即達(dá)保護(hù)抗體水平，1/4 劑量疫苗實(shí)現(xiàn) 100% 陽(yáng)轉(zhuǎn)，攻毒存活率 100%。

• QS21+CpG：誘導(dǎo)抗體滴度為無(wú)佐劑疫苗的 45.6 倍，單劑接種即可 100% 保護(hù)，兼顧強(qiáng)效體液與細(xì)胞免疫。

圖1 不同佐劑激活信號(hào)通路示意圖

傳統(tǒng)鋁佐劑僅激活 Th2 型體液免疫；而 MPLA、CpG、PIKA 等新型佐劑，可激活 MyD88/NF-κB 通路，誘導(dǎo) Th1 型細(xì)胞免疫，實(shí)現(xiàn) “抗體 + 免疫細(xì)胞” 雙重保護(hù)。

三、研發(fā)挑戰(zhàn)：平衡安全、效力與可及性

盡管佐劑狂犬病疫苗潛力巨大，臨床轉(zhuǎn)化仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：

1.安全與轉(zhuǎn)化壁壘：多數(shù)佐劑僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果顯著，物種差異導(dǎo)致人體效果不確定；部分強(qiáng)效佐劑（如 QS21）提取工藝復(fù)雜、成本高昂，難以在資源匱乏地區(qū)普及。

2.技術(shù)依賴難題：mRNA 佐劑疫苗需專用脂質(zhì)納米顆粒遞送、冷鏈儲(chǔ)存，不適合基礎(chǔ)設(shè)施薄弱的狂犬病高發(fā)區(qū)。

3.實(shí)際應(yīng)用門檻：新型疫苗需全面優(yōu)于現(xiàn)有疫苗（安全性、便捷性、經(jīng)濟(jì)性），才能替代成熟產(chǎn)品，目前多數(shù)候選疫苗仍需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

四、總結(jié)與展望

狂犬病作為可防不可治的致命傳染病，現(xiàn)有無(wú)佐劑疫苗已難以滿足全球防控需求。佐劑技術(shù)的突破，為狂犬病防控提供了全新解決方案：加速抗體產(chǎn)生、簡(jiǎn)化接種程序、降低疫苗用量、提升保護(hù)效力，尤其適配發(fā)展中國(guó)家的防控需求。

未來(lái)佐劑狂犬病疫苗研發(fā)，將聚焦高效低毒、天然安全、低成本、可規(guī)模化生產(chǎn)四大方向，同時(shí)推動(dòng)復(fù)合佐劑、mRNA 佐劑等前沿技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。隨著研究不斷深入，佐劑狂犬病疫苗有望徹底改寫狂犬病防控格局，助力全球?qū)崿F(xiàn) “2030 年消除犬傳狂犬病” 的目標(biāo)，守護(hù)億萬(wàn)人群的生命健康。

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