愛喝咖啡注意了！武漢大學最新：父親經常喝咖啡，會通過精子誘發后代抑郁、焦慮、脂肪肝炎風險，葉酸或是解藥

　　題圖|Unsplash

　　撰文 | 宋文法

　　聲明|本文為文獻解讀，不做任何建議。

　　HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸），是機體調控應激反應的核心樞紐，其功能異常是多種神經精神疾病（如抑郁癥、焦慮癥）和代謝性疾病的共同病理基礎。

　　健康與疾病的發育起源理論認為，HPA軸的功能異常可能源于生命早期編程，已有研究表明，母親孕期暴露于不良因素會直接影響子代HPA軸發育。然而，尚不清楚父親孕前的環境暴露如何調控子代HPA軸。

　　咖啡因作為全球最廣泛消費的中樞神經興奮劑，長期、大量攝入可誘導血漿皮質醇水平持續升高，是一種慢性應激源，且育齡男性攝入量約為女性的1.5倍。

　　近日，武漢大學研究團隊在"Advanced Science"期刊上發表了一篇題為"Paternal Caffeine Exposure Programs Offspring Stress Vulnerability via Sperm Dlk1-Dio3 Imprinting-Directed Remodeling of a Novel Neural Circuit"的研究論文。

　　研究顯示，父親孕前長期大量攝入咖啡因，會通過精子表觀遺傳修飾改變，跨代傳遞至子代大腦，導致子代在面對壓力時HPA軸出現過度應激反應，并增加抑郁、焦慮樣行為風險。

　　此外，研究還發現，在父親暴露于咖啡因期間同時補充葉酸，可有效逆轉咖啡因這一不利影響，恢復子代應激穩態和行為表現。

　　圖源：論文截圖

　　值得注意的是，2024年9月，該研究團隊在"Advanced Science"期刊發表的一篇研究表明，父親孕前過量攝入咖啡因，會通過精子表觀遺傳改變，誘發后代非酒精性脂肪肝炎。

　　在這項最新研究中，研究人員利用體外受精技術構建了父親孕前咖啡因暴露大鼠模型，以排除母親環境因素干擾，大鼠模型咖啡因劑量為60 mg/kg/天（相當于成人每天576 mg，約4-6杯咖啡，部分人會達到這一劑量），連續8周，分析了父親孕前咖啡因暴露對子代HPA軸的影響。

　　結果發現，父親孕前長期大量攝入咖啡因，會使子代在面臨壓力時，HPA軸出現過度應激反應，同時表現出明顯的焦慮、抑郁樣行為，且雄性子代受影響更為嚴重。

　　進一步分析發現，咖啡因并非直接作用于精子，而是通過升高父親體內的皮質酮水平，誘導精子表觀遺傳修飾改變，進而通過跨代遺傳影響子代。

　　誘發子代HPA軸異常、抑郁、焦慮樣行為（圖源：論文截圖）

　　從機制上講，咖啡因通過持續升高父親皮質酮水平，誘發精子中Dlk1-Dio3印記區域的IG-DMR位點發生低甲基化改變，這一表觀表觀遺傳標記能成功逃避受精后的胚胎重編程，穩定傳遞至子代海馬腦區，進而激活海馬區最大的miRNA簇過表達，特異性抑制谷氨酰胺酶（GLS）的合成，最終導致調控HPA軸的神經環路受損，子代應激反應異常。

　　令人振奮的是，研究還發現，父親在孕前同時補充葉酸，可有效逆轉咖啡因誘導的精子IG-DMR低甲基化，恢復子代海馬中GLS表達，最終恢復子代的應激穩態和行為表現。此外，阻斷父親糖皮質激素受體，也能達到類似效果。

　　最后，研究團隊還分析了70名備孕男性臨床數據，發現血液皮質酮水平越高的男性，其精子IG-DMR甲基化水平越低，與動物結論一致，證實了皮質酮（而非咖啡因本身）驅動了精子表觀遺傳改變。

　　研究指出，不僅僅是過量咖啡因，任何能夠長期擾亂HPA軸的不良因素（晝夜節律紊亂、慢性炎癥等），都可能存在類似的跨代風險，所以，備孕不僅僅是母親的事。

　　綜上，這項研究首次完整揭示了父親孕前不良因素暴露的跨代遺傳機制，并發現葉酸可阻斷這一不利跨代影響。結果并非建議公眾不能喝咖啡，而是提醒男性在孕前階段應關注應激狀態、生活方式等。

　　參考文獻：

　　https://doi.org/10.1002/advs.75380

　　https://doi.org/10.1002/advs.202405592