Science Bulletin (IF=21.1) I 從脂肪肝到肝癌：MASLD 防治進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時(shí)代！(于君-香港中文大學(xué)、李蘭娟?院...

2026年4月20日，香港中文大學(xué)Suki Ha、張翔、于君團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在綜合性學(xué)術(shù)期刊Science Bulletin （中科院1區(qū)，IF=21.1）在線發(fā)表題為 “MASLD and MASLD-associated HCC: emerging biomarkers and therapeutic avenues” 的重磅綜述文章。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病之一，并可進(jìn)一步進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化、肝硬化，甚至 MASLD 相關(guān)肝細(xì)胞癌（MASLD-HCC）。隨著肥胖、2 型糖尿病及其他代謝異常人群持續(xù)增加，MASLD 及其相關(guān)肝癌的疾病負(fù)擔(dān)正在快速上升，如何實(shí)現(xiàn)早期識別、精準(zhǔn)分層和有效干預(yù)，已成為肝病與代謝領(lǐng)域的重要研究方向。

該綜述系統(tǒng)梳理了 MASLD、MASH 及 MASLD-HCC 的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)圍繞疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、新型非侵入性生物標(biāo)志物以及當(dāng)前和新興治療策略展開討論。文章指出，MASLD 的發(fā)生并非單一脂質(zhì)沉積過程，而是由胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、程序性細(xì)胞死亡、遺傳易感性、RNA 修飾以及腸道微生物群失衡等多因素共同驅(qū)動(dòng)。尤其是在 MASLD 向 HCC 轉(zhuǎn)化過程中，代謝異常、免疫微環(huán)境改變和腸-肝軸失衡相互作用，形成了有利于腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的病理基礎(chǔ)。

在診斷方面，文章強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)肝活檢雖然仍被視為金標(biāo)準(zhǔn)，但其侵入性和臨床可及性限制了大規(guī)模應(yīng)用。因此，發(fā)展可靠的非侵入性生物標(biāo)志物對于 MASLD 和 MASLD-HCC 的早期篩查、疾病分層及療效監(jiān)測具有重要意義。除常見血清指標(biāo)和影像學(xué)方法外，遺傳變異、多組學(xué)標(biāo)志物、外泌體 miRNA、腸道微生物特征及代謝物組合等新興工具，正在為提高診斷準(zhǔn)確性和個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估提供新的可能。

在治療方面，文章重點(diǎn)介紹了近年來 MASLD/MASH 藥物研發(fā)的重要突破，包括瑞司美替羅和司美格魯肽的臨床應(yīng)用進(jìn)展。與此同時(shí)，GLP-1 受體激動(dòng)劑、FGF21 類似物、PPAR 激動(dòng)劑、THR-β 激動(dòng)劑以及靶向腸道微生物群的干預(yù)策略，也顯示出較大的轉(zhuǎn)化潛力。對于 MASLD-HCC，文章進(jìn)一步指出，改善腫瘤免疫微環(huán)境、增強(qiáng)免疫治療療效以及調(diào)節(jié)腸道菌群，可能成為未來治療優(yōu)化的重要方向。

總體而言，該綜述從發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)志物到治療策略，對 MASLD 及 MASLD-HCC 的研究進(jìn)展進(jìn)行了全面總結(jié)。文章不僅強(qiáng)調(diào)了早期診斷和多因素綜合干預(yù)的重要性，也提示未來應(yīng)進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)、多組學(xué)整合分析和多學(xué)科聯(lián)合治療，以應(yīng)對 MASLD 及其相關(guān)肝癌不斷增長的全球疾病負(fù)擔(dān)。

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【摘要】

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）是全球范圍內(nèi)主要的慢性肝病之一。隨著其發(fā)病率不斷上升以及研究技術(shù)的發(fā)展，人們對 MASLD 及其更進(jìn)展形式——包括代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和肝細(xì)胞癌（HCC）——的發(fā)病機(jī)制、非侵入性診斷策略和治療方法的認(rèn)識已顯著拓展。本文綜述了 MASLD 及其向更嚴(yán)重疾病階段進(jìn)展的病理生理機(jī)制，這些機(jī)制從已被廣泛認(rèn)識的胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常和炎癥，擴(kuò)展到近年來受到關(guān)注的新機(jī)制，如免疫調(diào)控、RNA 修飾和腸道微生物組。同時(shí)，本文重點(diǎn)介紹了用于診斷和預(yù)后評估的新興生物標(biāo)志物，包括非侵入性血清標(biāo)志物和遺傳變異。本文還評估了當(dāng)前治療策略，特別關(guān)注近期獲得 FDA 批準(zhǔn)的瑞司美替羅和司美格魯肽，以及其他正在進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)的藥物。此外，本文討論了旨在改善 MASLD 和 MASLD-HCC 管理的創(chuàng)新干預(yù)措施，尤其是腸道調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫治療療效方面的策略。面對 MASLD 及其并發(fā)癥日益加重的疾病負(fù)擔(dān)，早期檢測和多因素綜合治療策略至關(guān)重要，也亟需進(jìn)一步開展個(gè)體化醫(yī)學(xué)和創(chuàng)新性多學(xué)科治療靶點(diǎn)方面的研究。

關(guān)鍵詞：MASLD；MASLD-HCC；藥物；免疫治療；益生菌；生物標(biāo)志物。

01

研究背景及科學(xué)問題

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）涵蓋一系列重要的肝損傷譜系，是全球肝臟疾病的主要原因之一，約影響全球 30% 的人群。MASLD 可進(jìn)一步進(jìn)展為更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)。在單純性脂肪變性患者中，約 20% 可進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），而約 30% 的 MASH 患者會進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化。肝纖維化會導(dǎo)致肝功能逐漸喪失，并增加肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)。由于 MASLD 通常無明顯癥狀，且不同人群中標(biāo)準(zhǔn)化診斷檢測的應(yīng)用有限，其患病率可能被低估。研究提示，到 2030 年，MASH 患病率可能增加 15%–56%，而肝臟相關(guān)死亡率和晚期肝病負(fù)擔(dān)可能增加一倍以上。

2022 年的一項(xiàng)全球分析估計(jì)，全球 HCC 新發(fā)病例為 684,659 例，死亡病例為 597,434 例。約 78.4% 的 HCC 病例與可改變的危險(xiǎn)因素相關(guān)，其中包括感染因素，如 HBV、HCV 或華支睪吸蟲感染；行為因素，如飲酒、吸煙或黃曲霉毒素 B1 暴露；以及代謝因素，如肥胖、2 型糖尿病（T2DM）或 MASLD。值得注意的是，從 1990 年到 2022 年，感染和行為因素呈下降趨勢，而肥胖、T2DM 和 MASLD 的影響則持續(xù)上升。

近期的重要進(jìn)展包括 FDA 批準(zhǔn)了兩種藥物——瑞司美替羅和司美格魯肽，用于治療 MASH 以及伴中度至重度纖維化的 MASH。然而，對于 MASLD 和 HCC 進(jìn)展的特定階段，治療選擇仍然有限。鑒于 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 的發(fā)病率預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，闡明其潛在致病機(jī)制對于開發(fā)有效治療策略至關(guān)重要。本文旨在探討 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識，強(qiáng)調(diào)綜合性早期診斷生物標(biāo)志物的迫切需求，并綜述從傳統(tǒng)方法到新興策略的多種治療干預(yù)手段，以應(yīng)對這一日益嚴(yán)峻的全球健康挑戰(zhàn)。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

2. MASLD 和 MASH 的分子發(fā)病機(jī)制

MASLD 的關(guān)鍵促成因素包括胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、飲食因素、腸道微生物群失調(diào)，以及遺傳和表觀遺傳因素。總體而言，MASLD 的發(fā)生以肝臟能量代謝失衡為特征，導(dǎo)致脂質(zhì)和甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)凈積累，其分子病理機(jī)制已被較為充分地報(bào)道。簡言之，肝臟脂質(zhì)積累通常伴隨著由高水平游離脂肪酸、游離膽固醇及其他脂質(zhì)代謝物引起的脂毒性升高。精制碳水化合物和飽和脂肪攝入過多，會超過肝臟的代謝處理能力。具體而言，過量碳水化合物，主要是單糖和雙糖，可激活肝臟從頭脂肪生成，將葡萄糖來源的乙酰輔酶 A 轉(zhuǎn)化為脂肪酸，隨后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為甘油三酯。這一過程始于 SREBPs 及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，如 SREBP-1c、ChREBP 和 PPAR-γ 的激活，從而上調(diào) FASN 和 ACC 等脂肪生成酶。

循環(huán)游離脂肪酸經(jīng)門靜脈輸送增加后，會在肝細(xì)胞內(nèi)被酯化為甘油三酯，并促進(jìn)肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和血脂異常。胰島素抵抗可通過從頭脂肪生成加重肝臟脂肪變性，并刺激胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，激活 PKC-ε 和 JNK，而這兩者都是胰島素抵抗的核心介導(dǎo)因子。胰島素敏感性受損還會進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、脂解以及炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活。肝臟脂質(zhì)在線粒體內(nèi)積累會破壞正常的氧化磷酸化過程，并誘發(fā)活性氧過度產(chǎn)生。這種氧化損傷會持續(xù)加重線粒體功能障礙，誘發(fā)自噬功能異常，并啟動(dòng)肝細(xì)胞死亡。氧化應(yīng)激環(huán)境還會激活炎性小體并造成氧化性 DNA 損傷，這些都是 MASH 發(fā)病機(jī)制的重要特征，并與表觀遺傳不穩(wěn)定性和 HCC 發(fā)生相關(guān)。

炎癥級聯(lián)反應(yīng)在 MASLD 向更晚期形式進(jìn)展的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其在疾病中的參與也受到近期研究的廣泛關(guān)注。研究表明，在 MASH 進(jìn)展過程中存在一類特殊的募集性巨噬細(xì)胞亞群，包括單核細(xì)胞來源的 Kupffer 細(xì)胞和特化的肝臟脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞。值得注意的是，脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞主要定位于 Desmin 表達(dá)升高的區(qū)域，而 Desmin 升高提示纖維化。另有研究表明，妊娠期母體肥胖會重編程后代的 Kupffer 細(xì)胞，導(dǎo)致其在 HIF1α 驅(qū)動(dòng)下分泌載脂蛋白，從而使后代發(fā)生 MASLD，并持續(xù)至成年期。該研究提供了重要的新認(rèn)識，即母體發(fā)育階段對免疫細(xì)胞功能的擾動(dòng)可能是成年期 MASLD 發(fā)生的因果因素之一。

中性粒細(xì)胞在肝臟中的積累也會通過分泌促炎細(xì)胞因子和形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)，營造促炎性微環(huán)境，從而加重組織炎癥和纖維化，并最終推動(dòng)疾病向 HCC 進(jìn)展。已有研究顯示，CD4? T 細(xì)胞向 Th1 和 Th2 亞群極化，以及干擾素 γ 和白細(xì)胞介素 17A（IL-17A）生成增加，均顯著促進(jìn) MASLD 進(jìn)展。在 MASH 患者肝臟中還觀察到 CD8? T 細(xì)胞數(shù)量增加，這些細(xì)胞可通過一種 MHC 非依賴性的連續(xù)自身攻擊機(jī)制增強(qiáng)促炎反應(yīng)。先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的共同參與，對于 MASH 相關(guān)炎癥的啟動(dòng)和進(jìn)展至關(guān)重要。

程序性細(xì)胞死亡通路，包括凋亡、壞死性凋亡和鐵死亡，是肝臟脂肪變性向 MASH 和纖維化進(jìn)展的基本驅(qū)動(dòng)因素。這些相互關(guān)聯(lián)的肝細(xì)胞損傷機(jī)制會放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。在 MASLD 患者中，肝細(xì)胞凋亡程度與炎癥程度和纖維化分期均呈正相關(guān)。游離脂肪酸積累可通過上調(diào)死亡受體，如 Fas、TRAIL-R1/R2 和 TNFR1，促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素 c 釋放并激活 caspase-3/7/9，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而觸發(fā)凋亡。

壞死性凋亡也顯著參與代謝性疾病中的肝損傷。RIPK3 和 MLKL 是壞死性凋亡的關(guān)鍵標(biāo)志物，在 MASH 肝臟中表達(dá)上調(diào)，其中 MLKL 表達(dá)與脂肪變性嚴(yán)重程度、氣球樣變和炎癥相關(guān)。TNF-α/TNFR1 信號通過誘導(dǎo) RIPK3 表達(dá)推動(dòng)壞死性凋亡，使細(xì)胞死亡方式從凋亡轉(zhuǎn)向壞死性凋亡。

鐵死亡是一種依賴鐵的細(xì)胞死亡形式，已被認(rèn)為是肝細(xì)胞損傷、炎癥、纖維化和肝癌發(fā)生的重要介導(dǎo)因素。鐵-c-Myc-ACSL4 軸在其中發(fā)揮核心調(diào)控作用：鐵過載可通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，導(dǎo)致 c-Myc 上調(diào)，而 c-Myc 進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平激活 ACSL4。ACSL4 升高會促進(jìn)多不飽和脂肪酸整合進(jìn)入磷脂酰乙醇胺，使細(xì)胞膜更容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化。SLC7A11 是胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體的輕鏈，在 MASLD 患者肝臟中明顯上調(diào)，其表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在小鼠模型中，SLC7A11 過表達(dá)會消耗細(xì)胞內(nèi)谷氨酸，抑制從頭絲氨酸合成和轉(zhuǎn)硫途徑來源的半胱氨酸生成，從而降低谷胱甘肽水平，并進(jìn)一步促進(jìn)鐵死亡。

這些程序性細(xì)胞死亡通路通過氧化應(yīng)激和金屬代謝失調(diào)在本質(zhì)上相互連接。總體而言，這些整合性的死亡通路共同維持肝損傷，并推動(dòng) MASLD 向 MASH 和肝細(xì)胞癌進(jìn)展。

3. MASLD-HCC 的分子發(fā)病機(jī)制

MASH 向 MASLD-HCC 的進(jìn)展涉及復(fù)雜的代謝失調(diào)，這種失調(diào)會導(dǎo)致關(guān)鍵代謝通路和炎癥通路同時(shí)受損，從而形成有利于腫瘤發(fā)生的微環(huán)境。因此，這種相互作用一方面維持促腫瘤機(jī)制，另一方面削弱關(guān)鍵的腫瘤抑制防御。

3.1 宿主遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素

MASLD 的遺傳度估計(jì)可達(dá) 52%，受影響個(gè)體的一級親屬患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。雙生子研究進(jìn)一步顯示，其遺傳度范圍為 35%—61%，且同卵雙生子的疾病一致性更高。多性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究已識別出影響 MASLD 和 HCC 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵單核苷酸多態(tài)性，尤其涉及 PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7 和 HSD17B13 等基因。

PNPLA3 I148M（rs738409 C>G）變異是 MASLD 最明確的遺傳決定因素，可損害甘油三酯和視黃酯水解，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累。相反，PNPLA3 rs6006460 T 等位基因與肝臟脂肪含量降低相關(guān)。在 Dallas Heart Study 中，rs738409 G 和 rs6006460 T 等位基因可解釋 72% 與祖源相關(guān)的肝脂含量差異。研究還顯示，rs738409 G 等位基因與 MASLD-HCC 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中 GG 純合子風(fēng)險(xiǎn)升高約 5 倍。

TM6SF2 調(diào)控肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）分泌。rs5842926（C>T）變異與總膽固醇和 LDL 水平降低相關(guān)，但會增加晚期肝纖維化和 MASLD-HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，腸道特異性敲除 TM6SF2 可導(dǎo)致 MASH，加重腸屏障功能障礙和微生物群失調(diào)，并引起溶血磷脂酸水平升高，從而促進(jìn)肝臟脂質(zhì)積累和炎癥。TM6SF2 缺失還可通過抑制 NF-κB 信號通路和 IL-6 分泌來促進(jìn) MASLD-HCC，這一過程會影響細(xì)胞毒性 CD8? T 細(xì)胞的激活。

MBOAT7 編碼一種參與 Lands 循環(huán)的多跨膜蛋白。一項(xiàng)納入 1,066,175 名個(gè)體的薈萃分析證實(shí)，rs641738（C>T）變異與肝臟脂肪增加、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、晚期纖維化和 HCC 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其在白種人群中更為明顯。GCKR 基因編碼葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白，該蛋白可抑制葡萄糖激酶，從而影響從頭脂肪生成。GCKR rs1260326 的 T 等位基因純合攜帶者較 CC 純合攜帶者肝臟脂肪積累高出 180%，并與更嚴(yán)重的 MASH 和纖維化分期相關(guān)。HSD17B13 是一種脂滴相關(guān)視黃醇脫氫酶。rs6834314（A>G）變異的 G 等位基因與肝脂肪變性和氣球樣變相關(guān)，同時(shí)也與 ALT 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平較低、炎癥減輕以及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。相反，rs72613567 的 TA 等位基因與 HCC 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

常見遺傳變異只能解釋 MASLD 相關(guān)表型的一小部分。宿主肝臟基因表達(dá)譜，尤其是調(diào)控 MASLD 相關(guān)代謝通路的基因，對疾病進(jìn)展具有重要影響。近期研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞特異性羧酸酯脂肪酶（CEL）可通過降低 FASN 的 SUMO 化并促進(jìn)其蛋白酶體降解，抑制從頭脂肪生成，從而保護(hù)機(jī)體免受 MASH 影響。肝細(xì)胞特異性 CEL 過表達(dá)可降低肝損傷標(biāo)志物，提示其具有作為 MASH 治療靶點(diǎn)的潛力。

O-GlcNAc 轉(zhuǎn)移酶（OGT）在 66.7% 的 MASLD-HCC 中表達(dá)升高，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)棕櫚酸生成，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物以及 JNK/c-JUN/AP-1 和 NF-κB 等促癌通路。抑制 OGT 可顯著降低細(xì)胞增殖。角鯊烯環(huán)氧化酶（SQLE）在 MASLD-HCC 中也顯著過表達(dá)，與鄰近正常組織相比升高超過 25 倍。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，肝細(xì)胞特異性 SQLE 過表達(dá)可通過膽固醇酯生物合成加速 MASLD-HCC 發(fā)生，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；氧化應(yīng)激進(jìn)一步導(dǎo)致 DNMT3A 介導(dǎo)的 PTEN 表觀遺傳沉默，從而激活 AKT-mTOR 通路。

多項(xiàng)研究還識別出參與 HCC 發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵遺傳因素。在 96 名患者中，64.46% 的 HCC 腫瘤組織存在 VAV1 過表達(dá)，而鄰近組織中這一比例為 33.33%；其高表達(dá)與低分化、晚期 TNM 分期、復(fù)發(fā)增加和 5 年生存率降低顯著相關(guān)。對 369 例 HCC 樣本的分析顯示，PRDX6 mRNA 與臨床分期、組織學(xué)分級和生存結(jié)局呈正相關(guān)。在 HepG2 細(xì)胞中敲低 PRDX6 可通過下調(diào) PI3K/AKT/mTOR 和 Notch 通路，抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。生物信息學(xué)分析識別 ESR1 為一個(gè)樞紐基因，其在腫瘤中表達(dá)較低，而 ESR1 過表達(dá)可抑制 HCC 細(xì)胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)為 HCC 潛在致病基因和預(yù)后生物標(biāo)志物提供了線索。未來仍需在規(guī)模更大、更多樣化的人群中，尤其是在 MASLD-HCC 人群中開展研究，以建立能夠考慮復(fù)雜腫瘤微環(huán)境的精準(zhǔn)靶向治療策略。

3.2 RNA 修飾

表觀轉(zhuǎn)錄組異常是癌癥的重要特征。類甲基轉(zhuǎn)移酶 3（METTL3）通過直接結(jié)合 Cd36 和 Ccl2 的啟動(dòng)子，在 RNA 修飾中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這種相互作用有助于募集 HDAC1/2，從而抑制 Cd36 和 Ccl2 的轉(zhuǎn)錄，并進(jìn)一步抑制其在脂質(zhì)代謝和肝臟炎癥中的介導(dǎo)作用。值得注意的是，在 MASLD-HCC 中，METTL3 是關(guān)鍵的促癌驅(qū)動(dòng)因子，其顯著上調(diào)有助于癌細(xì)胞存活。METTL3 介導(dǎo)的 N6-甲基腺苷（m?A）修飾可增強(qiáng) SCAP mRNA 的翻譯和蛋白水平，激活 SREBP2，從而導(dǎo)致脂質(zhì)積累。這種積累會損害細(xì)胞毒性 CD8? T 細(xì)胞功能，促進(jìn)免疫抑制和免疫逃逸，進(jìn)而加速 MASLD-HCC 的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，m?A 去甲基化酶 ALKBH5 可通過其去甲基化活性調(diào)節(jié) GCGR 信號，同時(shí)增強(qiáng) EGFR-PI3K-AKT-mTORC1 信號以促進(jìn)脂肪生成。靶向敲低 ALKBH5 可緩解 MASLD，提示其可能成為代謝性疾病的治療靶點(diǎn)。相反，ALKBH5 在 HCC 組織中表達(dá)下調(diào)，并可作為不良生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。它通過轉(zhuǎn)錄后抑制由 IGF2BP1 穩(wěn)定的癌基因 LYPD1，抑制 HCC 細(xì)胞增殖和侵襲。此外，ALKBH5 還可通過 IGF2BP1 降低 PI3K/AKT 信號通路活性，最終阻礙腫瘤進(jìn)展。然而，上述兩項(xiàng)研究主要關(guān)注 HCC，而非 MASLD-HCC。

近期關(guān)于 MASLD-HCC 的研究顯示，ALKBH5 介導(dǎo)的 m?A 修飾在長鏈非編碼 RNA LINC01468 穩(wěn)定性中的作用存在相互矛盾的發(fā)現(xiàn)，而 LINC01468 與脂肪生成和 MASLD-HCC 進(jìn)展相關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，在 MASLD-HCC 和 HCC 背景下，RNA 修飾因子的雙重影響會隨癌癥病因不同而變化。MASLD-HCC 發(fā)生于一種獨(dú)特的代謝環(huán)境中，其特征為慢性脂肪變性、胰島素抵抗和脂質(zhì)信號改變，這與病毒性或酒精相關(guān) HCC 不同。該環(huán)境會以獨(dú)特方式調(diào)節(jié) RNA 修飾因子。在脂肪變性條件下，METTL3 可通過直接結(jié)合 Cd36 和 Ccl2 等介導(dǎo)因子調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。與 MASLD-HCC 相比，當(dāng) HCC 中肝臟脂質(zhì)負(fù)擔(dān)降低時(shí)，ALKBH5 會從調(diào)控脂肪生成相關(guān) lncRNA 轉(zhuǎn)向靶向增殖相關(guān)基因，從而維持其腫瘤抑制功能。

作為 m?A 修飾的核心參與者，METTL3（m?A“寫入酶”）和 ALKBH5（m?A“擦除酶”）對 HCC 進(jìn)展發(fā)揮相反的調(diào)控作用。例如，細(xì)胞質(zhì)環(huán)狀 RNA circ-CCT3 在 HCC 中顯著上調(diào)，并可作為總體生存不良的獨(dú)立預(yù)測因子。從機(jī)制上看，METTL3 介導(dǎo)的 m?A 甲基化會降低 circ-CCT3 的穩(wěn)定性和豐度，而 ALKBH5 介導(dǎo)的去甲基化則增強(qiáng)其表達(dá)。這種動(dòng)態(tài)相互作用精細(xì)調(diào)控 circ-CCT3 水平。升高的 circ-CCT3 可作為 miR-378a-3p 的分子海綿，導(dǎo)致 FLT-1 上調(diào)，并促進(jìn)肝細(xì)胞癌的增殖、侵襲和血管生成。上述研究強(qiáng)調(diào)，在 MASLD-HCC 的代謝背景下，RNA 修飾因子介導(dǎo)的表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控并非單個(gè)酶本身固有的靜態(tài)功能，而是酶活性與疾病特異性細(xì)胞環(huán)境動(dòng)態(tài)相互作用的結(jié)果。理解這些細(xì)微差異，對于開發(fā)針對 MASLD-HCC 中 RNA 修飾因子的有效、病因特異性治療策略至關(guān)重要。

3.3 DNA 損傷和基因突變

一項(xiàng)對 80 例 MASLD-HCC 患者樣本的分析顯示，與其他病因的 HCC 相比，MASLD-HCC 中 ACVR2A 基因突變率顯著升高，MASLD-HCC 為 10%，非 MASLD-HCC 為 3%。最常見的突變基因包括 TERT（56%）、CTNNB1（28%）和 TP53（18%）。研究團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了 MASLD 肝臟樣本中特有的突變特征。值得注意的是，33% 的病例存在 CTNNB1 突變，該突變通過上調(diào) TNFRSF19 并抑制與衰老相關(guān)分泌表型相關(guān)的細(xì)胞因子，如 IL-6 和 IL-8，促進(jìn)免疫排斥。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，約 30% 的 HCC 病例涉及 Notch 信號通路，尤其是那些表現(xiàn)類似膽管癌的病例。這類病例通常沒有激活性 CTNNB1 突變，并表現(xiàn)出 β-catenin 信號受抑，與較差預(yù)后相關(guān)。近期研究進(jìn)一步表明，腫瘤抑制因子 FBP1 和 p53 在 MASH 中上調(diào)，但在 75% 的 HCC 中丟失，這主要是由于啟動(dòng)子高甲基化所致。NRF2 和 AKT 的激活會促進(jìn) FBP1 降解并加速 p53 丟失，導(dǎo)致細(xì)胞衰老逆轉(zhuǎn)。該過程使原本處于衰老狀態(tài)的肝細(xì)胞重新增殖，增強(qiáng) DNA 損傷，并促進(jìn) MASH 向 HCC 進(jìn)展。

3.4 腸道微生物組及代謝物改變

研究已識別出與 MASLD 相關(guān)的多種機(jī)制，包括腸道通透性增加、細(xì)菌過度生長和血清內(nèi)毒素升高。MASLD 患者常表現(xiàn)出厚壁菌門/擬桿菌門比例改變，這與肝臟脂肪變性和肥胖相關(guān)，提示存在腸道菌群失調(diào)。腸道微生物組分析顯示，變形菌門增加而厚壁菌門減少，這會促成肝臟促炎和促脂肪變性狀態(tài)。Prevotella copri 豐度升高與 MASLD 患者晚期纖維化相關(guān)，并可加重肝臟脂肪變性，同時(shí)下調(diào)脂質(zhì)代謝基因 CPT1 和 ATGL。

另一項(xiàng)研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)顯示，MASLD-HCC 中 Bacteroides caecimuris 和 Veillonella parvula 富集，并與丁酸水平升高相關(guān)；丁酸升高支持 Treg 擴(kuò)增，同時(shí)減少 CD8? T 細(xì)胞。腸道微生物代謝物失調(diào)，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、內(nèi)源性乙醇、色氨酸代謝物、三甲胺和支鏈氨基酸等，均被認(rèn)為參與 MASLD 和 HCC 的發(fā)病過程。此外，細(xì)菌抗原如脂多糖（LPS）、肽聚糖、鞭毛、莢膜多糖 A 和細(xì)菌 DNA，在 MASLD 和 HCC 發(fā)生中也發(fā)揮重要作用。具體而言，LPS 是一種內(nèi)毒素，可破壞腸屏障完整性，并通過 Toll 樣受體 4 誘導(dǎo)炎癥，激活 NF-κB 并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。除細(xì)菌外，病毒和真菌也被認(rèn)為參與 MASLD 和 HCC 的發(fā)生，但其具體作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

越來越多的證據(jù)還表明，腸道微生物群失調(diào)是 MASLD 中多種程序性細(xì)胞死亡通路的重要上游驅(qū)動(dòng)因素。代謝物辣椒素類似物 capsiate 可通過激活 TRPV1 增強(qiáng) GPX4 表達(dá)，并激活 SLC2A1 以抑制 HIF-1α 表達(dá)，這兩條通路均可抑制鐵死亡。微生物來源的 β-半乳糖苷酶可釋放大豆苷元，后者激活 AKT-GSK3β-NRF2 軸，減少鐵離子積累并增強(qiáng) GPX4 表達(dá)，最終抑制肝細(xì)胞鐵死亡。LPS 升高和炎癥性細(xì)菌擴(kuò)增還會激活 TNF-α/TNFR1 通路，觸發(fā) RIPK1/RIPK3/MLKL 介導(dǎo)的壞死性凋亡。

腸道 HLF 可上調(diào) PPARα，增加脂質(zhì)吸收和肝臟脂肪變性。HLF 還會破壞屏障蛋白，導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)，并產(chǎn)生缺乏膽鹽水解酶、富含牛磺鵝脫氧膽酸的糞便細(xì)胞外囊泡，進(jìn)一步誘導(dǎo)肝細(xì)胞鐵死亡。因此，程序性細(xì)胞死亡通路與菌群失調(diào)來源的微生物代謝物在本質(zhì)上相互關(guān)聯(lián)，形成復(fù)雜的疾病網(wǎng)絡(luò)。數(shù)種特異性靶向這些通路的藥物和化合物已顯示出臨床前景，而以微生物群為導(dǎo)向的治療策略為 MASLD 治療和 HCC 預(yù)防提供了前所未有的機(jī)會。

4. MASLD 和 MASLD-HCC 生物標(biāo)志物開發(fā)的最新進(jìn)展

肝活檢長期以來一直是診斷 MASLD 的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于其侵入性以及臨床實(shí)踐中可及性較低，亟需開發(fā)具有高敏感性和高特異性的非侵入性診斷方法，以減少對肝活檢的依賴，并促進(jìn)患者有效分層，從而指導(dǎo)后續(xù)治療。

4.1 肝臟脂肪變性相關(guān)檢測

已有多種評分系統(tǒng)用于評估和分級肝臟脂肪變性，包括脂肪肝指數(shù)、肝脂肪變性指數(shù)、SteatoTest 和 Liver Fat Score。這些評分納入了 BMI、甘油三酯和代謝綜合征指標(biāo)等多種因素。盡管這些工具具有一定潛力，但其臨床應(yīng)用常受到限制，原因包括診斷效能不穩(wěn)定，以及在合并癥患者中表現(xiàn)欠佳，例如 2 型糖尿病患者。

磁共振技術(shù)也取得了顯著進(jìn)展。磁共振成像來源的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）可測量脂肪結(jié)合質(zhì)子，并在整個(gè)肝實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)提供定量脂肪分?jǐn)?shù)圖。該技術(shù)在脂肪變性檢測方面具有較高準(zhǔn)確性，AUC 可達(dá) 0.989，并且與肝活檢結(jié)果高度相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為 0.82。

4.2 MASH 相關(guān)檢測

目前已經(jīng)開發(fā)出多種整合臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的預(yù)測模型，用于 MASH 診斷。然而，提出這些模型的研究通常僅顯示中等敏感性和特異性，并且仍明顯缺乏在考慮其他病因因素的大型隊(duì)列中的外部驗(yàn)證。

細(xì)胞角蛋白 18（CK-18）是評估脂肪性肝炎時(shí)研究最多的生物標(biāo)志物，與肝細(xì)胞損傷和纖維化分期呈正相關(guān)。CK-18 用于 MASH 診斷時(shí)的 AUC 為 0.83；當(dāng)其與 IL-6、脂聯(lián)素等其他生物標(biāo)志物聯(lián)合使用時(shí)，AUC 可達(dá)到 0.90。其他血清標(biāo)志物，包括焦谷氨酸、TNF-α 和 IL-8，在區(qū)分脂肪性肝炎與單純性脂肪變性方面也表現(xiàn)出不同程度的判別能力。值得注意的是，焦谷氨酸在區(qū)分 MASH 和單純性脂肪變性方面表現(xiàn)突出，AUC 為 0.846，并且與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合時(shí)可提高診斷準(zhǔn)確性。

研究團(tuán)隊(duì)近期提出了 N3-MASH 生物標(biāo)志物組合，該組合包括 CXC 基序趨化因子配體 10（CXCL10）、CK-18 和 BMI。在區(qū)分 MASLD 與健康對照時(shí)，N3-MASH 的 AUC 為 0.954；在 MASLD 患者中識別 MASH 時(shí)，AUC 為 0.823。該組合已在亞洲和美洲三個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中得到驗(yàn)證，對 MASH 診斷的敏感性為 64.4%，特異性為 79.7%。相關(guān)研究還強(qiáng)調(diào)，促炎細(xì)胞因子 CXCL10 在 MASH 發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，提示 CXCL10 是一種有前景的生物標(biāo)志物。

4.3 MASH 纖維化相關(guān)檢測

在 MASH 纖維化篩查方面，目前使用了多種復(fù)合指標(biāo)，包括 Fibrosis-4 評分系統(tǒng)、FibroTest 和 Hepamet 纖維化評分。其中，F(xiàn)ibrosis-4 評分來源于一個(gè)包含 3123 名 3—4 期纖維化患者的隊(duì)列，其 AUC 為 0.71，敏感性為 82%，特異性為 57%。

其他生物標(biāo)志物也可用于診斷，包括透明質(zhì)酸，其 AUC 范圍為 0.67—0.89；III 型前膠原 N 端肽（PIIINP），AUC 范圍為 0.85—0.87；以及金屬蛋白酶組織抑制劑 1（TIMP1），AUC 為 0.97。增強(qiáng)型肝纖維化檢測由透明質(zhì)酸、PIIINP 和 TIMP1 構(gòu)成，其診斷準(zhǔn)確性表現(xiàn)為 AUC 0.83。

磁共振彈性成像（MRE）通過可視化剪切波傳播并測量肝臟硬度，間接評估肝纖維化。MRE 對晚期纖維化具有較高診斷準(zhǔn)確性，合并研究報(bào)告的 AUC 最高可達(dá) 0.981。

圖 1. MASLD 和 MASLD-HCC 的發(fā)病機(jī)制、治療干預(yù)與新興生物標(biāo)志物

MASLD 的發(fā)生和進(jìn)展涉及多種危險(xiǎn)因素，包括能量攝入過多、腸道菌群失調(diào)以及宿主遺傳因素。肝臟通過從頭脂肪生成增加甘油三酯儲存，可導(dǎo)致胰島素抵抗、脂毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙，繼而激活促炎級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā) MASH。該疾病狀態(tài)可進(jìn)一步進(jìn)展為 MASH 相關(guān)纖維化、肝硬化和 HCC。針對 MASLD 和 MASLD-HCC，已有多種治療方式被提出，包括生活方式干預(yù)、藥物治療以及腸道微生物組調(diào)節(jié)。此外，識別新興生物標(biāo)志物對于提高非侵入性診斷的準(zhǔn)確性和有效性至關(guān)重要。

縮略語：CK-18，細(xì)胞角蛋白 18；CXCL10，C-X-C 基序趨化因子配體 10；FDA，美國食品藥品監(jiān)督管理局；FGF21，成纖維細(xì)胞生長因子 21；GCKR，葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白；GLP-1，胰高糖素樣肽-1；HCC，肝細(xì)胞癌；HSD17B13，羥類固醇 17β 脫氫酶 13；IL-6，白細(xì)胞介素-6；MASH，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎；MASLD，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病；MBOAT7，膜結(jié)合 O-酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域蛋白 7；miR，微小 RNA；PNPLA3，含 patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白 3；PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體；TM6SF2，跨膜 6 超家族成員 2。

圖 2. 瑞司美替羅和司美格魯肽在 MASLD 中的預(yù)測作用機(jī)制

（a）瑞司美替羅增強(qiáng)前激素甲狀腺素（T4）向活性甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸（T3）的酶促轉(zhuǎn)化，并與甲狀腺激素受體 β（THR-β）結(jié)合，從而調(diào)控與脂肪性肝炎和肝纖維化相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。此外，瑞司美替羅還影響脂質(zhì)代謝組學(xué)特征，并改變腸道微生物組成。

（b）司美格魯肽調(diào)節(jié)腸-肝-腦軸。司美格魯肽激活中樞 GLP-1 受體，可增強(qiáng)飽腹感并減少食物攝入；同時(shí)，通過延緩胃排空，調(diào)節(jié)腸源性信號和微生物代謝物。這些信號匯聚至肝臟后，可改善胰島素敏感性，并抑制從頭脂肪生成、炎癥和纖維化形成，從而整體減輕肝損傷和肝纖維化。

縮略語：CoA，輔酶 A；CYP7A1，細(xì)胞色素 P450 家族 7 亞家族 A 成員 1；DIO1，1 型碘甲腺原氨酸脫碘酶；GPD2，甘油-3-磷酸脫氫酶 2；MCT8，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 8；ME1，蘋果酸酶 1；OATP1B1，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 1B1；RXR，視黃酸 X 受體；T3，三碘甲狀腺原氨酸；T4，甲狀腺素；THR-β，甲狀腺激素受體 β；TRE，甲狀腺激素反應(yīng)元件。

圖 3. 腸道微生物群通過代謝物產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)抑制 MASLD-HCC 腫瘤發(fā)生

補(bǔ)充益生菌及其代謝物可通過下調(diào)與腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號通路，并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，抑制 MASLD-HCC。這表明其可作為 MASLD-HCC 的輔助治療策略，并具有增強(qiáng)免疫治療療效的潛力。

縮略語：AKT，蛋白激酶 B；APCs，抗原呈遞細(xì)胞；GPR41/43，G 蛋白偶聯(lián)受體 41/43；IL-6，白細(xì)胞介素-6；JAK1，Janus 激酶 1；MASLD-HCC，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細(xì)胞癌；MDSCs，髓源性抑制細(xì)胞；NF-κB，核因子 κB；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；STAT3，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 3；Tregs，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。

【Citation】:Ha, S., Zhang, X., Li, L., & Yu, J. (2026). MASLD and MASLD-associated HCC: Emerging biomarkers and therapeutic avenues.Science Bulletin.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

MASLD 的全球流行帶來了重大挑戰(zhàn)，其代謝異常和肝臟并發(fā)癥相互交織，凸顯出建立可靠預(yù)測工具的必要性。這些工具可用于識別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并改進(jìn)疾病檢測和分期所需的非侵入性診斷方法。MASLD 常與 T2DM、肥胖和心血管疾病共存，這進(jìn)一步增加了治療策略的復(fù)雜性，也強(qiáng)調(diào)了應(yīng)根據(jù)特定合并癥和疾病階段制定個(gè)體化治療方案。

不斷積累的證據(jù)表明，腸道微生物群在 MASLD 和 HCC 進(jìn)展中發(fā)揮促進(jìn)作用，尤其會影響腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。這提示補(bǔ)充益生菌可能成為增強(qiáng)治療療效的重要輔助策略。闡明 MASLD 向 MASLD-HCC 轉(zhuǎn)化的機(jī)制仍是研究重點(diǎn)，這對于指導(dǎo)靶向惡性轉(zhuǎn)化過程的創(chuàng)新藥物研發(fā)至關(guān)重要。在這一背景下，合理聯(lián)合使用作用于不同代謝和信號通路的藥物，有望強(qiáng)化多學(xué)科治療策略，并最終優(yōu)化患者結(jié)局。

盡管新型非侵入性生物標(biāo)志物的開發(fā)已取得進(jìn)展，但仍存在顯著不足，包括患者群體異質(zhì)性強(qiáng)、生物標(biāo)志物缺乏充分外部驗(yàn)證，以及仍需建立具有成本效益且可規(guī)模化推廣的診斷方法。解決這些問題需要開展大型、前瞻性、多族裔隊(duì)列研究，并推進(jìn)整合藥物治療和微生物組干預(yù)的個(gè)體化綜合治療。此類協(xié)同努力對于促進(jìn)相關(guān)成果在不同心臟代謝特征患者中的臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。

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