Nature丨肺癌轉(zhuǎn)移的進(jìn)化特征解析

撰文 | 染色體

轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因【1】。肺癌由于高發(fā)病率、初診即轉(zhuǎn)移以及術(shù)后高復(fù)發(fā)率，成為轉(zhuǎn)移性癌癥的重要來源【2】。因此，闡明驅(qū)動腫瘤細(xì)胞遷移、播散及定植的遺傳機(jī)制，對于肺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療具有關(guān)鍵意義【3】。

近日，來自英國倫敦大學(xué)癌癥研究所的Mariam Jamal-Hanjani與Charles Swanton等人共同在Nature期刊發(fā)表題為Evolutionary characterization of lung cancer metastasis（肺癌轉(zhuǎn)移的進(jìn)化特征解析）的文章。研究基于24例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者共501份原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶樣本，重建了肺癌從診斷到死亡的完整進(jìn)化軌跡，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶在播散后仍持續(xù)進(jìn)化，通常由多個亞克隆共同起源并可進(jìn)一步發(fā)生再播散；同時，胸外廣泛轉(zhuǎn)移與染色體不穩(wěn)定性密切相關(guān)，提示晚期肺癌轉(zhuǎn)移具有高度異質(zhì)性與動態(tài)演化特征。

由于腫瘤轉(zhuǎn)移過程難以在患者體內(nèi)實(shí)時觀察，研究人員通過DNA測序追蹤原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶亞克隆的演化關(guān)系，以重建轉(zhuǎn)移路徑【4】。為克服活體取樣的局限性，本研究整合了前瞻性臨床研究TRACERx（通過治療追蹤非小細(xì)胞肺癌的演變）【5】與泛癌癥尸檢計劃PEACE（晚期癌癥環(huán)境死后評估），構(gòu)建了覆蓋NSCLC從診斷到死亡全過程的縱向腫瘤樣本資源。

NSCLC轉(zhuǎn)移的持續(xù)進(jìn)化與基因異質(zhì)性

研究人員基于TRACERx–PEACE隊列的多區(qū)域全外顯子測序（WES）數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析NSCLC從原發(fā)到轉(zhuǎn)移的演化規(guī)律。結(jié)果顯示，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶在分離后仍持續(xù)進(jìn)化，且兩者內(nèi)部及轉(zhuǎn)移灶之間均存在顯著克隆異質(zhì)性，提示單點(diǎn)取樣會明顯低估真實(shí)多樣性。突變過程呈現(xiàn)明顯的時間動態(tài)變化：吸煙相關(guān)突變與APOBEC突變主要發(fā)生于原發(fā)早期克隆，而鐘控型突變及治療相關(guān)突變（如鉑類治療）則更多出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移亞克隆中，提示轉(zhuǎn)移后仍持續(xù)受到內(nèi)外因素塑形。驅(qū)動基因分析顯示約49%為共享祖先事件，而27%為轉(zhuǎn)移特異性改變，提示轉(zhuǎn)移過程中仍持續(xù)獲得新的驅(qū)動突變。雖然大多數(shù)可靶向驅(qū)動仍來源于原發(fā)灶，但治療壓力可能促進(jìn)或選擇轉(zhuǎn)移特異性改變。TP53高頻早期突變及全基因組加倍（92%患者）廣泛存在，并與轉(zhuǎn)移異質(zhì)性增加相關(guān)。總體而言，NSCLC轉(zhuǎn)移是一個持續(xù)演化的動態(tài)過程，而非靜態(tài)終點(diǎn)。

NSCLC轉(zhuǎn)移的級聯(lián)播散模式

研究人員進(jìn)一步分析轉(zhuǎn)移遷移模式發(fā)現(xiàn)，NSCLC不僅存在原發(fā)灶向轉(zhuǎn)移灶的播散，還普遍存在“轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)移”級聯(lián)擴(kuò)散現(xiàn)象。約88%的患者中，轉(zhuǎn)移種子亞克隆同時來源于原發(fā)灶及已有轉(zhuǎn)移灶，其中約60%的轉(zhuǎn)移灶由其他轉(zhuǎn)移灶播種，顯著高于原發(fā)灶直接播種比例，提示級聯(lián)擴(kuò)增是晚期肺癌的重要擴(kuò)散方式。雖然多數(shù)轉(zhuǎn)移由單一亞克隆驅(qū)動，但不同亞克隆在建立轉(zhuǎn)移后的再擴(kuò)散能力存在明顯差異，說明轉(zhuǎn)移能力在進(jìn)化過程中可發(fā)生分化，并非穩(wěn)定遺傳特征。值得注意的是，體內(nèi)存在時間更長的轉(zhuǎn)移灶更易再次播散，且通常更早出現(xiàn)、體積更大、克隆多樣性更高，提示時間積累可增強(qiáng)擴(kuò)散潛能。空間上，轉(zhuǎn)移過程受到解剖結(jié)構(gòu)強(qiáng)烈限制：約71%的轉(zhuǎn)移發(fā)生在同一解剖腔內(nèi)，胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移更容易進(jìn)一步擴(kuò)散，而肝臟及腹膜轉(zhuǎn)移較少參與級聯(lián)播散，反映血供與淋巴引流差異對擴(kuò)散路徑的重要影響。總體來看，NSCLC轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)“原發(fā)啟動+轉(zhuǎn)移級聯(lián)擴(kuò)增”的多階段擴(kuò)散模式，并受到時間積累與解剖環(huán)境的雙重約束，從而系統(tǒng)性重塑晚期轉(zhuǎn)移格局。

染色體不穩(wěn)定性驅(qū)動肺癌胸外轉(zhuǎn)移

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，僅有轉(zhuǎn)移灶在體內(nèi)存在時間較長并不足以保證其持續(xù)播散，提示除時間因素外還存在關(guān)鍵遺傳決定因素。其中，染色體不穩(wěn)定性（CIN）表現(xiàn)為體細(xì)胞拷貝數(shù)改變（SCNA）負(fù)荷增加，是影響轉(zhuǎn)移能力的重要特征。在原發(fā)灶中，能夠形成轉(zhuǎn)移的亞克隆顯著富集SCNA，其水平與轉(zhuǎn)移發(fā)生概率及轉(zhuǎn)移亞克隆比例均呈正相關(guān)，而單核苷酸變異（SNV）負(fù)荷無明顯差異，提示CIN而非點(diǎn)突變是轉(zhuǎn)移能力獲得的關(guān)鍵驅(qū)動因素。這一規(guī)律在晚期階段同樣成立：能夠發(fā)生“轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)移”播散的亞克隆同樣具有更高SCNA水平及更快累積速率，說明CIN不僅參與初始播散，還持續(xù)增強(qiáng)后續(xù)擴(kuò)散能力。進(jìn)一步分析解剖學(xué)差異發(fā)現(xiàn)，能夠播散至胸外器官的亞克隆，其SCNA負(fù)荷顯著高于僅限胸腔內(nèi)擴(kuò)散的亞克隆；該現(xiàn)象在獨(dú)立TRACERx隊列中得到驗(yàn)證，進(jìn)一步增強(qiáng)了結(jié)論可靠性。此外，胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移向胸外轉(zhuǎn)移的能力也與SCNA水平相關(guān)，提示CIN可能特異性促進(jìn)跨解剖腔擴(kuò)散，而不僅僅增強(qiáng)一般性轉(zhuǎn)移能力。總體而言，染色體不穩(wěn)定性是驅(qū)動NSCLC胸外擴(kuò)散及級聯(lián)轉(zhuǎn)移的重要遺傳基礎(chǔ)。

綜上所述，該研究通過整合24例TRACERx/PEACE患者的原發(fā)灶、死前及尸檢轉(zhuǎn)移灶高深度全外顯子測序數(shù)據(jù)，并結(jié)合序貫影像學(xué)信息，系統(tǒng)重建了NSCLC從發(fā)生到終末階段的完整演化與轉(zhuǎn)移路徑，全面解析了驅(qū)動肺癌轉(zhuǎn)移的腫瘤內(nèi)在遺傳特征、時間演化規(guī)律及解剖學(xué)約束機(jī)制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10428-4

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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