Cell Metab｜缺血性腦卒中治療新靶點：抑制星形膠質細胞異常膠原合成的雙重調控通路

腦卒中也就是常說的腦梗，發(fā)病率高、致殘率強，嚴重威脅中老年人健康。

腦梗發(fā)生后，大腦會陷入劇烈氧化紊亂。原本守護腦部的星形膠質細胞被迫異常活化，瘋狂分泌膠原、長出 “腦疤痕”，筑起一道屏障，不斷損傷神經細胞，造成不可逆的神經傷害。然而，氧化應激如何一步步誘導膠質細胞紊亂、催生腦瘢痕，一直缺乏清晰答案。

本研究圍繞這一核心問題展開，揭開腦梗后腦疤痕形成與神經損傷的內在機制，為腦梗的后續(xù)治療和康復，尋找全新的解決辦法。

基于此，2026年5月4日，韓國基礎科學研究院C. Justin Lee研究團隊在《Cell Metabolism》雜志發(fā)表了“Oxidative stress-induced astrocytic collagen biosynthesis drives glial barrier formation and neuronal death in ischemic stroke”揭示了氧化應激誘導的星形膠質細胞膠原蛋白合成，推動缺血性腦卒中膠質屏障形成并引發(fā)神經元死亡。

研究證實，腦卒中后過氧化氫堆積引發(fā)氧化應激，會通過糖基化調控機制，促使星形膠質細胞過量合成并分泌膠原蛋白，進而損傷神經元、破壞腦部屏障，加重神經功能損傷；抑制相關關鍵基因或用藥減少過氧化氫蓄積，可有效阻斷損傷進程且該藥物具備神經保護潛力，為腦卒中治療提供了新靶點。

圖一 氧化刺激推動腦瘢痕增生

星形膠質細胞能維持大腦穩(wěn)定，遭遇氧化應激后會異常活化，誘發(fā)瘢痕增生，但過氧化氫調控膠原合成的機制尚不明確。

實驗發(fā)現，短期氧化刺激會短暫改變膠質細胞基因，優(yōu)先激活膠原合成通路；膠原基因短期升高、蛋白后期持續(xù)累積，說明存在蛋白修飾調控。過氧化氫不直接激活膠原基因，而是抑制miR-29的表達，解除膠原合成的抑制作用，再通過糖基化修飾穩(wěn)定膠原蛋白。最終通過雙重調控，促使星形膠質細胞大量合成膠原，為腦卒中的靶向治療提供了新方向。

圖二 腦梗背后的層層損傷風暴

缺血性腦卒中會誘發(fā)腦部基質紊亂，活性氧是啟動腦損傷的關鍵誘因。本研究通過小鼠卒中模型實時監(jiān)測發(fā)現，腦梗后會立刻出現過氧化氫急劇升高，造成持續(xù)性氧化損傷。同時腦部血管受損、代謝紊亂、組織酸化，進一步加重細胞應激反應。

腦梗早期星形膠質細胞快速活化、炎癥加重，后續(xù)大量合成膠原，慢慢形成膠質屏障與纖維化瘢痕；小膠質細胞持續(xù)聚集，神經元逐步凋亡，且該損傷過程不依賴相關氧化通路。

整體來看，腦卒中會啟動一連串連鎖反應：過氧化氫爆發(fā)→膠質細胞異常活化→膠原堆積、瘢痕形成→神經元受損壞死，最終造成長期神經與運動功能障礙。

圖三 KDS12025的神經保護新作用

為驗證過氧化氫是否是星形膠質細胞產生膠原蛋白的關鍵，本研究借助腦卒中小鼠模型，使用KDS12025藥物進行干預。該藥物能穿透血腦屏障，加速過氧化氫分解，減輕氧化損傷。

研究發(fā)現，早期用藥可改善腦部血流，減少膠質瘢痕與膠原堆積，抑制星形膠質細胞異常活化；還能修復缺血導致的神經元電生理紊亂，保護突觸結構與神經細胞完整。同時藥物可明顯改善運動障礙，且療效隨劑量提升。

即便延遲至損傷48小時用藥，依舊有效，大幅拓寬治療窗口期。相較于臨床常用抗氧化藥，這款藥物用量更少、效果更好、適用時間更長，為缺血性腦卒中，尤其是延后救治提供了全新的高效治療方案。

圖四 全文摘要圖

總結

本研究闡明了腦卒中后膠質屏障形成、神經元損傷的新型分子調控機制，挖掘出多個潛在治療靶點；同時指出研究局限，為后續(xù)多模型驗證及缺血性腦損傷靶向藥物研發(fā)，提供了新理論與研究方向。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.04.001

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