Nature丨孫曉玉/孫蕾/王延群/謝幼華團隊破解冠狀病毒超廣譜靶點結構，揭示奧密克戎雙重逃逸新機制并提出應對策略

COVID-19 大 流行雖 已 逐漸平息 ，但其留下 一個嚴峻 警示：下一次 冠狀病毒來襲 ，世界是否 還會猝不及防 ？面對突發傳染病，我們依舊缺乏立即可用的預防或治療武器。冠狀病毒家族龐大、宿主廣泛，極易跨越物種屏障侵襲人類；作為 RNA 病毒，它在人群中流行時 還會快 速突變【1】。 正因如此，尋找冠狀病毒的“共同弱點”、瞄準那些“變不了”的保守靶點，開發能“防御多種冠狀病毒”的廣譜藥物，一直 是科學家們關注的焦點。

廣譜藥物的關鍵在于找出病毒入侵關鍵蛋白（如刺突蛋白 S pike ）上 的 “ 廣譜 命門 ” 。 上海市重大傳染病和生物安全研究院孫曉玉團隊長期深耕呼吸道病毒感染機制及中和抗體研究。前期 ， 孫曉玉 率先鑒定出冠狀病毒超廣譜抗原表位 Spike 815-825 （包含 S2’ 切割位點）， 在α、β、γ、δ四大冠狀病毒屬中均高度保守。同時， 并篩選出靶向該表位的單克隆抗體76E1，能夠廣譜中和已知的全部七種人類冠狀病毒 （ Nature Microbiology ， 2022 ）【2】。 這一超廣譜靶點的發現，為廣譜抗病毒藥物研發奠定了關鍵理論基石。 此外， 復旦大學生物醫學研究院研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院兼職 PI孫蕾團隊于 2025 年首次解析了新冠病毒 S 蛋白處于“早期融合中間態”構象的結構（）（ Cell ， 2025 ）【3】，研究發現，原本在融合前 Spike 三聚體中被隱藏的 Spike 815-825 表位，會在 病毒入侵細胞、 S 構象轉變為中間態 時暴露出來。 這一發現不僅驗證了該表位的可及性，也為后續靶向該表位的藥物及疫苗設計提供了更精確的分子藍圖。

然而，仍有一系列關鍵 問 題未解 ： 抗體如何與 Spike 815-825 結合并阻斷病毒 入侵 ？令人困惑的是，研究團隊發現了一個看似矛盾的現象：盡管該表位在包括奧密克戎在內的所有變異株中氨基酸序列 依然高度保守 ， 但靶向抗體對奧密克戎的中和效力卻出現了不同程度的下降。病毒如何在不換 “ 鎖芯 ” 的情況下，就讓 原本匹配的 “ 鑰匙 ” 打了折扣？這些認知盲區成為該靶點走向應用的核心瓶頸。

2026 年 5 月 6 日， 上海市重大傳染病和生物安全研究院青年研究員孫曉玉，復旦大學生物醫學研究院研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院兼職 PI孫蕾，廣州醫科大學教授王延群及復旦大學基礎醫學院研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院兼職 PI謝幼華合作 在Nature期刊 在線發表 論文： Steric hindrance of antibody binding in an Omicron spike fusion intermediate 。 本研究利用中和抗體76E1“鎖定”病毒入侵時Spike蛋白的動態中間態，揭開了新冠病毒入侵瞬間超廣譜靶點Spike815-825的“面紗”。研究發現，該抗體 識別 S 蛋白的早期融合中間態結構；在此構象 中， Spike 815-825 包含 S2 ’ 關鍵位點并 呈現 α- 螺旋（ helix ）結構，研究團隊將其命名為 “S2’-helix” 。工作進一步闡明，奧密克戎變異株在不改變該表位氨基酸序列的情況下，通過“空間遮蔽”和“改道入侵”兩種全新機制逃逸靶向該表位的抗體。基于此， 針對該表位， 團隊提出 “ 抗體小型化 ” 通用設計策略，并經實驗確證可顯著增強對多種奧密克戎亞變體及其他人冠狀病毒的抗病毒活 性，為開發下一代高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物指明了新方向。

抗體鎖定入侵瞬間： S 蛋白開放型 早期 中間態中的 “S2’-helix 真容 ”

通過流式細胞術，團隊發現細胞膜表面的 S 蛋白在結合受體 ACE2 后，會促使 S2’-helix 暴露并增強 76E1 結合，表明 S2’-helix 在 S 蛋白從融合前向融合后構象的變構過程中短暫現身。借助冷凍電鏡 技術 ，研究者成功解析了 76E1-Fab 與新冠病毒野生型（ WT ）早期融合中間態 S 蛋白的復合物結構。對比未結合抗體的早期中間態 S 蛋白發現： 未 結合抗體 時 ， Spike 815-825 為無規則 loop 結構，周圍 存在空間位阻， 76E1 無法 結合； 而當 76E1 結合時， S1-ACE2 發生 “ 下降 ” 與 “ 外旋 ” ，在 S2’-helix 與 S1-ACE2 之間撐開足夠大的 空間 ， 76E1 得以 “ 卡 ” 入。團隊將 此 構象定義為 “ 開放型早期融合中間態 ” 。

這清晰地揭示了 76E1 的中和機制 ：它猶如一把精準的 “ 分子鎖 ” ，鎖死病毒啟動膜融合的關鍵部位 ——S2’ 切割位點。一方面，它與蛋白酶競爭，阻止對 S2’ 位點的切割進而阻斷變構；另一方面，抗體的空間占位 效應 能 物理 性地阻礙 S 蛋白從中間態向融合后構象折疊。雙管齊下，高效阻斷病毒感染。

奧密克戎逃逸新機制：不突變靶點，而是 “ 隱藏 ” 與 “ 繞行 ”

值得注意的是， S2’-helix 的 關鍵抗原表位氨基酸 在包括奧密克戎在內的整個冠狀病毒 家族 中高度保守。然而，奧密克戎突變株卻對靶向該表位的 76E1 、 CoV44-62 及 C77G12 等抗體產生了部分逃逸。功能實驗揭示了一個有趣現象：將全長抗體（ ~150 kDa ） “ 瘦身 ” 為較小的 Fab 片段（ ~50 kDa ），乃至更袖珍的單鏈抗體 scFv （ ~27 kDa ）后，這些小體型抗體對奧密克戎的結合與中和效力 顯著 提升。這強烈暗示奧密克戎通過微調構象，為抗體結合設置了 “ 物理屏障 ” 。為進一步驗證這一 “ 空間位阻增強 ” 機制，團隊解析 了 76E1-Fab 與 XBB.1.5 變異株早期融合中間態 S 蛋白的復合物結構 ，并與野生型進行比較 。結果發現， XBB.1.5 的 S2’-helix 發生一定位移，且其 S1-ACE2 “ 下沉 ” 幅度更大，導致 S2’-helix 靶點所處的空間更為 狹小（圖1）。這意味著抗體若要結合，需克服更大的空間阻力，面臨更高的能量壁壘。 因此，奧密克戎在 S2’-helix 靶點處制造 “ 空間位阻增強 ” ，是導致抗體逃逸的直接原因。

圖 1 S2 ’ -helix 處的空間位阻效應影響抗體結合

研究還發現了第二條協同逃逸路徑 —— “入侵途徑轉變”。已知奧密克戎降低了依賴細胞表面蛋白酶 TMPRSS2 的入侵，轉而增強了利用組織蛋白酶 CTSL 的內吞體進入途徑。這種改變的深層原因及對抗體的影響始終不明。本研究發現，相對于野生型， TMPRSS2 對奧密克戎 S2’ 的切割活性顯著降低，而 CTSL 對野生型和奧密克戎 S2’ 均可高效切割，這可能正是奧密克戎 改變 入侵途徑的原因。由于奧密克戎 S2’-helix 處對 全長 76E1 抗體存在顯著空間位阻，而 CTSL 切割活性不受影響， 提示 76E1 全長抗體抑制 CTSL 切割 S2’ 的效果 可能 變差。實驗證實， 76E1 全長抗體能有效抑制 TMPRSS2 對野生型和奧密克戎 S2’ 的切割，但對 CTSL 切割奧密克戎 S2’ 的抑制效果卻大打折扣。 因此 ，奧密克戎通過強化對抗體抑制力較弱的內吞體進入路徑，巧妙實現了二次逃逸。

研究進一步鎖定， S 蛋白上的 H655Y 突變是驅動上述雙重逃逸表型的核心 。該突變能遠程調控蛋白構象，一方面加劇 S2’-helix 靶點處的空間位阻，另一方面亦是病毒增強依賴內吞體入侵、進而逃逸靶向抗體的關鍵因素。

普適性應對策略： “ 抗體小型化 ” 強力逆轉逃逸

機制的明晰指向了直接的破解策略： 既然奧密克戎用“狹小空間”阻擋全長抗體，并“繞行”至抗體效力不佳的入侵路徑，那就將抗體“小型化”。 研究表明， “抗體小型化”策略可同時擊破兩種逃逸機制 ：小型化的 scFv 能靈巧穿越空間障礙，高效對接靶點；同時，在 CTSL 主導入侵的細胞模型中也展現出強大的病毒中和能力。針對 BA.5 、 XBB.1.5 、 EG.5.1 、 JN.1 等一系列奧密克戎真病毒，以及 SARS-CoV-1 、 HCoV-229E 等其他人類冠狀病毒， 76E1-scFv 均表現出遠超其全長抗體的中和實力，證明了該策略的高效性與廣譜性。

圖 2 S2’-helix 抗體中和與奧密克戎逃逸機制模式圖

綜上所述 ，本研究利用中和抗體“鎖定”新冠spike蛋白動態中間態，在病毒入侵瞬間揭開了超廣譜靶點S2’-helix的真面目；系統闡明了奧密克戎通過“構象空間位阻”與“入侵途徑轉變”協同逃逸的機制，并在此基礎上提出“抗體小型化”的高效通用策略（圖2）。這些發現為下一代超廣譜抗病毒藥物（如小分子抑制劑、納米抗體等） 的研發 提供了至關重要的理論 基礎 與設計指南。

上海市重大傳染病和生物安全研究院青年研究員孫曉玉，復旦大學生物醫學研究院研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院兼職 PI 孫蕾，廣州醫科大學教授王延群及復旦大學基礎醫學院研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院兼職 PI 謝幼華 為本論文的共同通訊作者，上海市重大傳染病和生物安全研究院博士生包智恒、復旦大學博士生劉治民、及 廣州 醫科大學博士后張昭勇為本論文的共同第一作者。該研究得到了復旦大學陳振國研究員、上海市重大傳染病和生物安全研究院黃忠研究員及廣州海關技術中心張璐副主任醫師的幫助和支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10462-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Ling Z, Yi C, Sun X, Yang Z, Sun B. Broad strategies for neutralizing SARS-CoV-2 and other human coronaviruses with monoclonal antibodies. Science China Life Sciences 2023, 66, 658–678

2. Sun X, Yi C, Zhu Y, Ding L, Xia S, Chen X, Liu M, Gu C, Lu X, Fu Y, Chen S, Zhang T, Zhang Y, Yang Z, Ma L, Gu W, Hu G, Du S, Yan R, Fu W, Yuan S, Qiu C, Zhao C, Zhang X, He Y, Qu A, Zhou X, Li X, Wong G, Deng Q, Zhou Q, Lu H, Ling Z, Ding J, Lu L, Xu J, Xie Y, Sun B. Neutralization mechanism of a human antibody with pan-coronavirus reactivity including SARS-CoV-2. Nature Microbiology 2022, 7(7), 1063–1074

3. Xing LX, Liu ZM, Wang XL, Liu QY, Xu W, Mao QY, Zhang X, Hao AH, Xia S, Liu ZZ, Sun LJ, Zhang GX, Wang Q, Chen ZG, Jiang SB, Sun L, Lu L. Early fusion intermediate of ACE2-using coronavirus spike acting as an antiviral target. Cell 2025 , 188(5), 1297-1314

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！