誘導銅死亡！鄭州大學第一附屬醫院發文：有前景的肺腺癌治療策略

近日，鄭州大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Cuproptosis and Mitophagy Mediated by the THUMPD1/IGF2R-Dependent Suppression of AKT and Activation of AMPK Signaling Suppress Lung Adenocarcinoma Progression”，本研究中，為評估 THUMPD1 對肺腺癌（LUAD）的影響，研究人員進行了體外和體內功能檢測。采用多組學方法和機制研究來確定下游靶點和信號通路。在晚期 LUAD 中，THUMPD1 顯著下調。THUMPD1 起到腫瘤抑制因子的作用，抑制 LUAD 細胞增殖、轉移以及小鼠模型中的腫瘤生長。THUMPD1-IGF2R 軸抑制 AKT 信號傳導，進而激活 AMPK。這導致細胞內 Cu+積累，引發銅死亡和過度線粒體自噬，最終抑制腫瘤生長。在治療方面，銅離子載體 伊利司莫在 Thumpd1 基因敲除的 LUAD 小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長。

肺腺癌預后與分期相關，晚期治療需新突破

01

肺腺癌（LUAD）是非小細胞肺癌中最常見的組織學亞型，也是全球癌癥相關死亡的主要原因。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）定義的腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統，LUAD 的預后與診斷時的疾病分期密切相關。早期腫瘤（I - II 期）通常可以通過根治性手術切除，而伴有淋巴結轉移或遠處器官受累的晚期疾病（III - IV 期）則預后顯著較差。盡管在靶向治療和免疫治療方面取得了進展，但晚期或轉移性疾病的患者預后仍然不佳，這凸顯了識別新的預后生物標志物以及闡明驅動 LUAD 發病的潛在分子機制的迫切需求。

（ES）通過誘導Cuproptos來抑制LUAD

02

與體外研究結果一致，異種移植和轉移拯救實驗進一步證實了銅依賴性腫瘤抑制的功能意義。與對照組相比，THUMPD1 過表達顯著降低了皮下腫瘤生長和肺轉移負荷，而 TTM 處理部分逆轉了這些抑制作用，表現為腫瘤體積增大、腫瘤重量增加以及肺轉移結節增多。重要的是，腫瘤內銅水平的測量顯示，TTM 處理減少了腫瘤內的銅積累。腫瘤組織的蛋白質印跡分析進一步表明，THUMPD1 過表達時 FDX1、DLAT 和 DLST 減少，TTM 處理后有所改變，這與相應的體外研究結果一致。

相反，與對照組相比，敲低 THUMPD1 顯著促進了皮下腫瘤的生長和肺部轉移定植，而使用 ES 則部分抑制了這些促腫瘤作用。與作為銅離子載體的作用一致，ES 提高了腫瘤內的銅水平。同時，敲低 THUMPD1 使 FDX1、DLAT 和 DLST 升高，而 ES 處理后這些蛋白的水平發生了改變。這些結果進一步表明，THUMPD1 介導的腫瘤抑制作用至少部分依賴于銅的可用性，并且可以通過改變銅穩態的藥物進行藥理學調節。

THUMPD1 介導的銅依賴性細胞死亡在體外和體內均得到功能驗證

最后，研究人員在一種基因工程和化學誘導的體內模型中評估了 ES 的抗腫瘤活性。總之，這些發現支持 THUMPD1 在調節依賴銅的 LUAD 腫瘤抑制中的關鍵作用，并表明 ES 可能代表 THUMPD1 低表達腫瘤的一種潛在治療策略。

結論

03

總之，研究人員描繪了一種新的腫瘤抑制信號級聯反應，在該反應中，THUMPD1 通過 IGF2R 抑制 AKT 信號傳導，從而解除對 AMPK 的抑制并使其激活。隨后，由 AMPK 驅動的 SLC31A1 上調導致細胞內銅積累，并最終引發銅死亡，同時伴有致命的線粒體自噬。這項工作不僅通過揭示表觀轉錄組調控與代謝性細胞死亡之間的復雜相互作用，加深了我們對肺腺癌發病機制的理解，還為將伊利司莫重新定位為肺腺癌的靶向治療提供了堅實的理論依據和令人信服的臨床前證據。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521238

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