SCLS丨劉雪松課題組實現表位特異性全長TCR從頭AI設計并驗證

近日，上海科技大學生命科學與技術學院劉雪松課題組在免疫細胞受體蛋白的AI設計方向取得重要進展。相關成果以TcrDesign: De novo design of epitope specific full-length T cell receptors為題，發表在《中國科學：生命科學》(Science China Life Sciences)上。該研究構建了一個能夠從頭生成靶抗原特異性全長T細胞受體（TCR）的AI模型TcrDesign，并驗證了AI設計TCR的靶抗原結合活性與腫瘤細胞殺傷效能，為TCR相關免疫治療藥物設計提供了新工具。

TCR是適應性細胞免疫識別的關鍵分子，負責識別由主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的抗原肽。針對特定靶抗原獲得高效、特異性的TCR，一直是腫瘤免疫治療的核心難題。傳統實驗篩選方法往往耗時耗力、成本較高，近年來雖然出現了一些AI輔助設計工具，但大多聚焦于設計TCR的局部區域，且缺乏濕實驗驗證。

針對這一挑戰，研究團隊開發了基于Transformer架構的TcrDesign。該框架由兩個相互配合的模塊組成：TcrDesign-B用于預測TCR與肽-MHC復合物的結合；TcrDesign-G用于生成表位特異性的全長TCR序列（aTCR和bTCR）。模型在大規模未標注TCR和表位數據上進行預訓練，從數據中學習免疫識別相關規律（圖1）。TcrDesign首次實現靶抗原特異性全長TCR的從頭AI設計并濕實驗驗證。

團隊利用TcrDesign針對腫瘤相關抗原MART-1- HLA-A*02:01設計了9條TCR，經實驗驗證，其中3條能和靶抗原結合并殺傷靶抗原表達細胞，且AI設計的TCR和已知的天然TCR存在顯著序列差異，提示TcrDesign利用學習到的深層次TCR-靶抗原結合的規律設計TCR（圖2）。

上?？萍即髮W生命學院2024級博士生刁凱旋和2023級博士生陳靜為論文共同第一作者，生命學院劉雪松教授為論文通訊作者，上海科技大學為論文第一完成單位。

圖1. TcrDesign模型架構。

論文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3232-5

制版人：十一

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