Nature | GLP1類減重藥個體差異的遺傳基礎：靶點受體變異決定療效與副作用

撰文 | 阿童木

肥胖已成為全球公共健康的重要挑戰。在美國，約40%的成年人屬于肥胖人群，其不僅顯著增加2型糖尿病和心血管疾病風險，也對醫療系統造成持續負擔。長期以來，肥胖干預主要依賴飲食和運動等生活方式調整，但總體效果有限，亟需更有效的治療策略。

胰高血糖素樣肽-1（GLP1）受體激動劑（包括司美格魯肽和替爾泊肽）的出現，顯著改變了超重和肥胖癥的臨床管理模式。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）由腸道在進食后分泌，可促進胰島素釋放、延緩胃排空，并通過中樞神經系統抑制食欲?；诖藱C制開發的藥物，如司美格魯肽（GLP-1受體激動劑）和替爾泊肽（GLP-1/GIP雙受體激動劑），已成為當前減重治療的核心手段，并展現出顯著療效【1】。然而，在實際應用中，患者對GLP-1類藥物的反應存在顯著個體差異：部分人可實現顯著減重，而另一些人效果有限甚至無明顯響應【2】。這一現象提示，仍需識別影響療效差異的關鍵因素，以推動個體化治療策略的發展。

藥物遺傳學為理解這一差異提供了重要切入點。基于23andMe大規模人群數據的全基因組關聯分析顯示，GLP1R基因變異與體重減輕程度及副作用密切相關，而在替爾泊肽使用者中，GIPR變異還與惡心、嘔吐等不良反應相關。進一步整合遺傳、臨床及人口學信息構建的預測模型，能夠對減重反應進行有效分層，并在獨立隊列中得到驗證。這些結果提示， GLP-1類藥物療效差異并不只是劑量和依從性問題，個體遺傳背景同樣是重要決定因素【3】。隨著相關信息被納入臨床決策，肥胖治療有望從經驗性用藥進一步走向精準分層。

近日， 23andMe 研究所 Adam Auton 等在 Nature 雜志發表了題為 Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects 的研究文章， 對GLP1受體激動劑治療的減重效果及副作用進行了系統遺傳學解析。研究發現，GLP1R錯義突變可顯著增強減重效果，而GLP1R及GIPR變異分別調控惡心與嘔吐風險，其中GIPR效應特異于tirzepatide。遺傳信號集中于藥物靶點基因，提示藥效差異與受體層面的遺傳調控密切相關。此外，本研究進一步整合臨床與遺傳因素構建的預測模型，實現了對療效與副作用風險的初步分層 。

研究首先系統評估了影響GLP1藥物減重療效的非遺傳因素。結果顯示，女性和歐洲裔人群的藥物反應更為顯著。線性模型分析表明，性別、藥物類型、治療時間和劑量是療效的主要預測因素，基線BMI的影響較弱但呈正相關，即基線越高減重幅度越大，而年齡增長則輕度削弱療效。該模型可解釋約21.4%的療效變異。此外，2型糖尿病患者的減重效果明顯較差，BMI下降幅度平均減少近3個百分點。不同祖源人群之間亦存在差異，歐洲裔反應最佳，拉丁裔次之，非裔美國人最低。

為評估數據可靠性，研究通過Apple HealthKit獲取了909名參與者的電子健康（EHR）數據，并與自我報告數據進行比較。結果顯示， EHR 記錄的BMI下降幅度（-5.79%）顯著低于自我報告（-11.8%），且在同一批個體中這一差異依然存在，盡管兩者之間呈中等相關。EHR隊列更年輕且男性比例更高，可能部分解釋這一差異。在藥物類型方面，自我報告與EHR記錄總體一致，絕大多數用藥記錄可得到EHR支持；劑量則普遍存在高報傾向，而治療時長在兩種數據來源之間較為一致。

在遺傳層面，全基因組關聯分析在15,237人中鑒定出 6號染色體上的關鍵位點rs10305420，與GLP1藥物減重療效顯著相關 。該變異位于GLP1R基因信號肽區域，導致脯氨酸向亮氨酸的替換，是可信集合中唯一的編碼變異且后驗概率最高，提示其很可能為因果變異。每攜帶一個效應等位基因，可額外帶來約0.76公斤的體重下降，并呈現加性效應。該等位基因在歐洲裔中頻率較高，在非洲裔中較低。盡管在非歐洲人群中單獨分析未達到統計顯著性，但效應方向一致，薈萃分析后顯著增強。值得注意的是，該位點在替爾泊肽使用者中的效應強于司美格魯肽，并在All of Us隊列中得到獨立驗證。

針對11種副作用表型的GWAS發現，GLP1R位點附近的變異與惡心和嘔吐顯著相關。共定位分析進一步提示，這些副作用信號與減重療效信號可能共享相同的因果變異，表明副作用程度與藥物療效之間存在耦合關系，即副作用越明顯，減重效果往往越強。在替爾泊肽治療人群中，研究還鑒定出 GIPR基因中的錯義變異rs1800437與嘔吐顯著相關 ，且該關聯在司美格魯肽使用者中并不存在，符合替爾泊肽同時作用于GLP1R和GIPR的雙靶點機制。該變異顯著增加嘔吐風險，而對減重療效無明顯影響。攜帶GLP1R和GIPR風險等位基因純合的個體，其嘔吐風險可增加約15倍。

作者隨后檢索了兩個關鍵變異在公共數據庫及23andMe數據庫中的既往關聯。結果顯示，GLP1R變異rs10305420的T等位基因與較低的2型糖尿病風險、血糖水平及HbA1c相關，但與吸煙風險輕度升高相關。在23andMe數據庫中，該變異還與飲食偏好及妊娠晨吐風險降低相關。需要指出的是， 該變異在一般人群中與BMI并無顯著關聯，提示其作用具有明顯的治療情境依賴性，主要在GLP1藥物干預條件下顯現 。相比之下，GIPR變異 rs1800437則表現出更廣泛的多效性 ，與BMI、2型糖尿病、血糖以及多種代謝和血液學指標相關。

應用上，研究構建了整合遺傳與非遺傳因素的GLP1治療反應預測模型。療效模型可解釋約25%的BMI下降變異，其中主要貢獻仍來自非遺傳因素；2型糖尿病、脂肪肝及高血壓均與療效降低相關。該模型在獨立EHR數據集中得到驗證，能夠較好預測患者在6個月時的減重效果。針對副作用的預測模型中，惡心與嘔吐的曲線下面積分別達到65.4%和68.0%，但遺傳因素在其中的貢獻相對有限。

綜上所述，本研究發現 GLP1類減重藥物的個體差異并非隨機現象，而在相當程度上由藥物靶點基因的遺傳變異所決定 。 GLP1R與GIPR的功能差異不僅影響療效，也塑造副作用譜，并在雙靶點藥物中呈現出特異性調控模式。 通過將遺傳信息納入療效預測與風險評估，有望在未來實現對患者用藥反應的前瞻性分層，從而推動肥胖治療由經驗驅動向精準醫學轉變。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

制版人： 十一

參考文獻

1. Rodriguez, P. J. et al. Semaglutide vs tirzepatide for weight loss in adults with overweight or obesity.JAMA Intern. Med.184, 1056–1064 (2024).

2. Wilding, J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity.New Engl. J. Med.384, 989–1002 (2021).

3. Montero, A., Sparks, G., Presiado, M. & Hamel, L. KFF Health Tracking Poll May 2024: the public’s use and views of GLP-1 drugs. KFF https://www.kff.org/health-costs/kff-health-tracking-poll-may-2024-the-publics-use-and-views-of-glp-1-drugs/ (2024).

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