二期臨床試驗！美國威斯康星大學學者發文：PD-1 阻斷療法在前列腺癌治療中的新發現

近日，美國威斯康星大學學者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Phase 2 trial of pTVG-HP ± pTVG-AR DNA vaccines and pembrolizumab in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC)”，本研究發現DNA 疫苗和帕博利珠單抗的聯合治療在前列腺特異抗原（PSA）下降和客觀緩解方面顯示出抗腫瘤活性。加入 pTVG-AR 并未顯著提高臨床療效指標；然而，它與表達雄激素受體（AR）的組織的毒性略有增加有關。

mCRPC治療：現狀、挑戰與聯合療法方向

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轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）每年在美國導致近 36000 人死亡。過去 20 年間，（FDA）已批準了多種療法，這些療法均基于其能延長該 mCRPC 人群總體生存期的能力，但每種藥物的中位生存期獲益約為 3 至 4 個月，這凸顯了對獲益更大的療法的需求。獲批的藥物包括西普利尤單抗-T，這是一種針對前列腺腫瘤抗原前列腺酸性磷酸酶（PAP）的自體疫苗，以及派姆單抗，該藥僅獲批用于一小部分微衛星不穩定性高（MSI-H）腫瘤患者。這些藥物的獲批表明，基于免疫的療法在 mCRPC 的治療中可發揮積極作用。可是，靶向 CTLA-4 和/或 PD-1/PD-L1 的 T 細胞檢查點抑制劑，盡管對某些癌癥類型有顯著療效，但在沒有高突變負荷或 MSI 的前列腺癌患者中卻幾乎沒有獲益。使用這些藥物與其他療法聯合應用的研究表明，這些藥物可能具有更強的活性，因此聯合療法，包括與其他免疫靶向藥物聯合，是提高其療效的合理方向。

研究過程

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在本次試驗中，僅在少數患者外周血樣本中檢測到針對疫苗抗原的免疫反應。因此，免疫反應與良好臨床結局之間沒有可檢測到的關聯。這些比率低于研究人員在使用 pTVG-HP 或 pTVG-AR 的試驗中先前觀察到的比率。此外，研究人員先前觀察到與 T 細胞活化和募集相關的血清細胞因子和趨化因子的變化，包括 IFNγ、IL-12、IL-2、IFNα、CXCL9 和 CXCL10。在本次試驗中，在相似的 6 周時間點未觀察到這些變化。研究人員推測這些差異可能與疫苗接種方案有關，因為研究人員先前觀察到，每 3 周接種疫苗的免疫反應率低于每 2 周接種疫苗。在那項試驗中，研究人員還觀察到每 2 周接種疫苗和每 4 周使用派姆單抗的患者疾病進展時間更長；然而，在本次試驗中，研究人員不得不設計一個接種時間表。值得注意的是，檢測到的大多數免疫反應都出現在治療后的早期時間點，這表明免疫反應可能隨時間推移而減弱。關于人類癌癥疫苗的最佳接種安排，目前幾乎沒有信息。然而，研究人員的一項研究使用了小鼠腫瘤模型，發現每周接種抗腫瘤疫苗可產生強大的效應細胞和抗腫瘤效果，但與加強免疫接種間隔更長的方案相比，其誘導長期保護性免疫的效果較差。最終，腫瘤內發生的免疫變化對于研究作用機制和耐藥性最為關鍵，因此未來的研究將優先考慮評估腫瘤組織中的免疫變化。在之前僅使用 pTVG-HP 疫苗的試驗中，雖然觀察到了 PSA 上升速率的變化，但并未出現 PSA 下降的情況。因此，觀察到的 PSA 下降與聯合效應相符，即 PD-1 阻斷與疫苗接種相結合，而非單獨使用其中任何一種，正如我們在動物模型中所觀察到的那樣。

結論

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總的來說，這些發現表明，在前列腺癌的治療中，腫瘤特異性 T 細胞的激活，無論是通過抗腫瘤疫苗接種還是其他可能的 T 細胞激活療法，都需要與 PD-1 阻斷療法相結合，PD-1 阻斷療法才能發揮作用。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014323-21

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