Adv Sci |?黃佳國團隊開發腎細胞癌免疫治療監測的無創成像與尿液分析技術

免疫治療為腎細胞癌（RCC）患者帶來了新希望，但受限于免疫抑制性腫瘤微環境的異質性，僅有部分患者能真正獲益（客觀緩解率不足30%）。現有的監測手段（如組織活檢或傳統影像學）往往受到取樣偏差、侵入性或缺乏功能狀態指示等限制，目前臨床上迫切需要一種能夠實時、動態監測患者免疫反應并早期區分免疫治療敏感者的有效無創評估手段。

近日，中山大學藥學院黃佳國教授團隊，在Advanced Science雜志發表題為BioorthogonalFluorogenic Reporters for Noninvasive Imaging and Urinalysis of Immunotherapeutic Response in Renal Cell Carcinoma的研究型論文，報道了一種可經腎臟清除的生物正交近紅外熒光探針（BGRs），及其在無創動態評估腎細胞癌免疫治療效果中的應用。與現有的“常亮型（always-on）”信號且背景干擾大的探針相比，這種新型智能探針可以通過腫瘤微環境特異性的雙重酶激活和生物正交點擊反應點亮熒光，不僅實現了活體腎腫瘤中顆粒酶B（GzmB）的高信噪比精準成像，還能通過無創便捷的光學尿液分析靈敏監測臨床患者的免疫治療效果，實現免疫治療早期精準分型與無創監測。

研究團隊巧妙設計并合成了一種具有“雙重響應-生物正交點擊-組裝”機理的熒光探針（BGRs）。在正常的生理狀態下，BGRs探針處于無熒光狀態，并且憑借其高親水性，能夠高效的經腎臟排出體外（~80% ID）。然而，當探針富集于腎癌病灶時，腫瘤微環境內高表達的GSH和效應T細胞分泌的GzmB可激活探針，進而觸發腈-氨基硫醇（NAT）生物正交點擊反應，使探針近紅外熒光恢復，同時探針自組裝顯著延長了探針在腫瘤部位的滯留時間，從而實現了高信噪比的靶向激活成像。利用這一精妙的設計，研究團隊在原位腎癌小鼠模型中，成功對NLG919、Imiquimod、BMS-1及BEC等多種免疫治療藥物的療效進行了實時在體熒光監測。結果顯示，活體水平的成像信號強度與流式細胞術檢測到的真實GzmB水平高度正相關（Pearson's r = 0.8897），充分證明了該探針能夠靈敏地原位監測不同免疫治療藥物的療效。

更為重要地是，研究證實了GzmB是腎癌免疫治療中可靠的尿液生物標志物，這賦予了該探針極具轉化潛力的臨床價值。在對21例臨床腎癌患者和10例健康志愿者的尿液樣本測試中，基于BGRs探針的尿液分析能夠精準監測患者治療前后的免疫激活狀態，接受有效治療組患者尿液的熒光增強顯著高于未治療組。不僅如此，該方法還能在縱向隨訪中，清晰描繪出單個患者治療前后尿液GzmB水平的動態波動軌跡。

綜上所述，這項工作開發了一類極具臨床轉化潛力的新型腎臟可清除生物正交近紅外熒光探針。該研究不僅成功突破了腎癌免疫治療活體監測背景干擾大、特異性低的長期技術瓶頸，更為基于體外光學尿液分析的即時、無創免疫診斷提供了一種極具普適性的轉化策略。這種創新的探針設計原則，未來有望進一步拓展應用于前列腺癌、膀胱癌等更多泌尿系統腫瘤免疫治療的精準分層、療效追蹤與治療方案優化中，為臨床腫瘤精準免疫治療提供了強大的工具。

中山大學博士研究生楊星月、梁保帥，中南大學湘雅二醫院符亮民博士為該論文的共同第一作者。中山大學黃佳國教授，重慶醫科大學附屬大足醫院吳柯教授，周婭博士為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202524298

制版人：十一

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