治療乙肝，潛在“first-in-class”反義寡核苷酸療法獲優先審評資格；降脂siRNA療法有望在歐盟獲批上市…… | TIDES周報

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）采納積極意見，建議批準降脂小干擾RNA（siRNA）藥物plozasiran上市。用于治療慢性乙型肝炎（CHB）的在研反義寡核苷酸（ASO）療法bepirovirsen獲美國FDA授予優先審評資格。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公布了其胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動劑survodutide的積極3期臨床試驗結果，該療法使肥胖或超重患者實現了平均16.6%的持續體重下降。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Plozasiran：獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會積極意見

Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，歐洲藥品管理局人用藥品委員會已采納積極意見，建議批準Redemplo（plozasiran）上市。該藥是一款siRNA藥物，擬作為飲食控制的輔助治療，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者的甘油三酯水平。Redemplo旨在沉默編碼載脂蛋白C-III（apoC-III）的mRNA。apoC-III是甘油三酯代謝的關鍵調節因子，可抑制甘油三酯分解與清除，導致甘油三酯水平升高。攜帶APOC3功能缺失遺傳變異的個體通常具有顯著較低的甘油三酯水平，并且動脈粥樣硬化性心血管疾病風險更低。

CHMP的積極意見基于3期PALISADE研究的臨床數據支持。該研究是一項在臨床診斷或經基因檢測確診FCS成年患者中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。PALISADE研究達到主要終點及所有經多重性校正的關鍵次要終點，包括在合并劑量組中顯示甘油三酯和apoC-III水平顯著下降，以及急性胰腺炎發生率降低。在PALISADE研究中，25 mg劑量Redemplo使甘油三酯水平較基線的中位降幅達80%，而安慰劑組下降17%；同時，Redemplo組患者急性胰腺炎發生病例數顯著少于安慰劑組。

Bepirovirsen：獲美國FDA授予優先審評資格

Ionis Pharmaceuticals公司與其合作伙伴GSK宣布，美國FDA已受理其在研ASO療法bepirovirsen用于治療慢性乙型肝炎成人患者的新藥申請（NDA），并授予優先審評資格，該申請的PDUFA日期定為2026年10月26日。同時，該療法也獲得FDA授予突破性療法認定。目前，bepirovirsen也正在接受包括歐洲藥品管理局（EMA）、日本厚生勞動省（MHLW）和中國國家藥品監督管理局（NMPA）在內的多家監管機構審評。

此次監管申報及突破性療法認定主要基于3期B-Well 1和B-Well 2臨床試驗的積極結果。研究顯示，與單純標準治療相比，bepirovirsen聯合標準治療在所有排序終點上均實現了統計學顯著且具有臨床意義的功能性治愈率提升，尤其是在基線乙肝表面抗原（HBsAg）水平較低的患者中，療效更加顯著。同時，該療法在安全性和耐受性方面表現良好，與既往研究結果一致。

Bepirovirsen是一種具有三重作用機制的潛在“first-in-class”ASO療法，旨在識別并靶向乙肝病毒的遺傳成分（即RNA），從而可能使患者的免疫系統重新獲得控制病毒感染的能力。Bepirovirsen可抑制體內病毒復制，降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系統，從而提高獲得持久應答的機會。GSK在2019年從Ionis Pharmaceuticals獲得bepirovirsen授權，并與其合作推進該藥物的開發。

Survodutide（BI 456906）：公布3期臨床試驗數據

勃林格殷格翰公布了其3期SYNCHRONIZE-1臨床試驗取得的積極頂線結果。在該試驗中，旗下療法survodutide在采用療效估計量和治療方案估計量兩種方法下，均達到了共同主要終點。采用療效估計目標評估時，在患有肥胖或超重但無2型糖尿病的成年人為期76周的治療中，survodutide組實現了平均高達16.6%的持續體重下降，與安慰劑組的3.2%相比具有統計學顯著差異（p<0.0001）。該試驗還達成了另一個共同主要終點：采用療效估計目標，在治療76周后，接受survodutide治療的成年人中高達85.1%實現了≥5%的體重降幅，而安慰劑組這一比例為38.8%（p<0.0001）。初步分析表明，survodutide帶來的體重下降主要來自脂肪組織減少，而去脂體重減少僅占總減重的一小部分。這一水平的減重效果證明了survodutide作為肥胖或超重人群具有臨床價值的治療選擇的潛力。

Survodutide是一種胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動劑，可同時激活胰高血糖素受體和GLP-1受體，這兩種受體在調控機體代謝功能方面發揮重要作用。目前，survodutide正在開展一個系統而全面的3期臨床開發項目進行評估，包括針對超重或肥胖人群的SYNCHRONIZE系列研究，以及針對代謝相關脂肪性肝炎（MASH）及肝纖維化人群的LIVERAGE系列研究。Survodutide具有用于治療MASH且伴有中度或重度（2期或3期）肝纖維化的成年患者的潛力，并已獲得美國FDA授予快速通道資格與突破性療法認定。Survodutide由Zealand Pharma授權給勃林格殷格翰，并由勃林格殷格翰在全球范圍內獨家負責其研發與商業化。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德化學業務旗下WuXi TIDES平臺圍繞siRNA、ASO等寡核苷酸療法，建立了化合物合成、工藝開發及生產的一站式服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，更好地造福全球病患。以下案例將展示WuXi TIDES的一體化平臺如何加速合作伙伴ASO藥物的開發進程。

例如，一家生物技術公司與WuXi TIDES合作進行ASO藥物的早期篩選研究，WuXi TIDES的藥物化學團隊為其提供了超過400種攜帶骨架化學修飾的ASO化合物，以協助確定最具前景的分子。然而，早期研究發現，創新骨架修飾導致候選化合物中出現新的雜質。在最初的合成過程中，這些雜質占比高達25%，不僅降低了產率和純化效率，還可能帶來潛在毒性，給后續臨床開發帶來挑戰。

面對這一難題，WuXi TIDES藥物化學團隊和工藝研發團隊密切配合，從兩個方向入手解決問題。一方面，藥物化學團隊與合作伙伴共同探索雜質產生的潛在原因，設計出定制化的amidite和分子砌塊，規避雜質產生的關鍵合成機制，并快速生產這些新分子砌塊，協助工藝研發團隊加速驗證工藝設計策略，以有效地控制雜質。此外，工藝研發團隊通過優化工藝參數，系統性地降低了雜質的產生。最終，經過持續工藝優化，雜質占比成功從25%降低至5%，同時最終收率也從最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在該項目中，WuXi TIDES各團隊高效協作，不僅在12個月內完成了先導化合物的優化、工藝開發及GMP生產，更幫助合作伙伴基于數據進行快速決策，選出綜合效力、穩定性和開發潛力俱佳的ASO候選化合物，為后續臨床研究奠定了堅實基礎。隨著越來越多的ASO以及其他寡核苷酸藥物進入臨床開發，這種產業協同模式將成為加快研發步伐的重要推動力。

藥明康德藥物代謝與動力學部（DMPK）針對寡核苷酸藥物在體內代謝復雜、活性代謝產物難以區分與定量的關鍵挑戰，構建了以高靈敏度生物分析與機制驅動解析為核心的一體化解決方案。與傳統小分子不同，寡核苷酸在體內主要經核酸內切酶和外切酶降解，易產生具有活性的N-1、N-2等代謝產物，且這些代謝物在結構與理化性質上與原型藥高度相似，分離與定量難度顯著增加。圍繞這一難點，藥明康德DMPK建立了基于液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）的高選擇性分析平臺，結合離子對反相色譜（IP-RPLC）、親水作用色譜（HILIC）和離子交換色譜（IEC）等多種分離策略，實現對寡核苷酸及其多種活性代謝產物的高分辨分離與精準定量。

同時，藥明康德DMPK通過系統優化樣品前處理、色譜條件及質譜參數，有效應對寡核苷酸高極性、多電荷狀態及基質干擾等分析挑戰，并可在復雜生物基質中實現原型藥物與代謝物的同步檢測與譜圖解析。在此基礎上，藥明康德DMPK進一步整合代謝產物鑒定（MetID）、暴露定量及跨物種比較研究，支持全面描述寡核苷酸藥物的體內代謝路徑與活性貢獻。依托這一“高靈敏分析+多策略分離+代謝機制解析”的綜合能力，藥明康德DMPK能夠幫助客戶提升寡核苷酸藥物藥代研究的準確性與可解釋性，加速推動創新核酸療法從早期研究向臨床開發的高效轉化。

參考資料：

[1] Ionis partner GSK announces bepirovirsen accepted for Priority Review and granted Breakthrough Therapy Designation by U.S. FDA as a potential first-in-class medicine for chronic hepatitis B. Retrieved April 28, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260427721143/en/Ionis-partner-GSK-announces-bepirovirsen-accepted-for-Priority-Review-and-granted-Breakthrough-Therapy-Designation-by-U.S.-FDA-as-a-potential-first-in-class-medicine-for-chronic-hepatitis-B

[2] 勃林格殷格翰新型胰高血糖素/GLP-1雙重激動劑索弗度肽（survodutide）在III期臨床試驗中實現16.6%的顯著減重，為肥胖或超重人群帶來切實的代謝改善. Retrieved April 28, 2026, from https://www.prnasia.com/story/531082-1.shtml

[3]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. Retrieved April 26, 2026, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[4]齊魯制藥小核酸藥物平臺迎突破 QLS7320注射液獲批臨床. Retrieved April 22, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/U3Ia47sDtFglCxeu2hBN5Q

[5] Arrowhead Pharmaceuticals Receives Positive CHMP Opinion Recommending Approval of REDEMPLO? (plozasiran) to Reduce Triglycerides in Adults with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) in Europe. Retrieved April 24, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260423566221/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Receives-Positive-CHMP-Opinion-Recommending-Approval-of-REDEMPLO-plozasiran-to-Reduce-Triglycerides-in-Adults-with-Familial-Chylomicronemia-Syndrome-FCS-in-Europe

[6] Zealand Pharma and Roche to advance petrelintide, an amylin analog, to Phase 3 trials for chronic weight management. Retrieved April 29, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/04/29/3284133/0/en/zealand-pharma-and-roche-to-advance-petrelintide-an-amylin-analog-to-phase-3-trials-for-chronic-weight-management.html

[7] Argo Biopharma Announces First Subject Dosed in Phase I Study of siRNA Therapeutic BW-50218. Retrieved April 28, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/argo-biopharma-announces-first-subject-dosed-in-phase-i-study-of-sirna-therapeutic-bw-50218-302755606.html

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