Nat Commun.丨高成江、鄭義、袁碩峰聯(lián)合揭示病毒挾持相分離檢查點實現(xiàn)免疫逃逸的分子機制和靶向策略

病毒感染嚴重威脅人類健康，由視黃酸誘導基因I樣受體（RIG-I-like receptors,RLRs）介導的信號通路是抵抗RNA病毒的第一道防線。當病毒RNA進入宿主細胞后，模式識別受體RIG-I和MDA5識別這些外源核酸，觸發(fā)下游接頭蛋白MAVS形成聚集體，進而激活激酶TBK1和轉錄因子IRF3，最終誘導I型干擾素和多種抗病毒基因的表達。RLR信號通路的精準調控對維持機體抗病毒免疫平衡至關重要。

近年來，液-液相分離（liquid-liquid phase separation,LLPS）作為一種細胞內生物大分子組裝形成無膜區(qū)室的現(xiàn)象，極大改變了人們對細胞區(qū)室化組織和信號轉導調控的理解。相分離能夠在時間和空間上精準調控生化反應，在多種細胞信號通路中發(fā)揮著關鍵的樞紐功能。然而，相分離是否參與RLR信號通路最上游的病毒RNA感知環(huán)節(jié)，以及病毒能否劫持相分離機制來實現(xiàn)免疫逃逸，此前尚不清楚。

近日，山東大學高成江教授、鄭義副教授團隊聯(lián)合香港大學袁碩峰教授團隊，于Nature Communications發(fā)表題為CSDE1 promotes viral immune evasion through RNA-dependent and phosphorylation-modulated liquid-liquid phase separation的研究論文。研究團隊揭示RNA結合蛋白CSDE1（Cold Shock Domain Containing E1）通過形成液-液相分離凝聚體，充當RLR信號通路的一個“相分離檢查點”，成為病毒免疫逃逸的關鍵節(jié)點。CSDE1缺失可顯著增強干擾素產(chǎn)生與抗病毒能力。

免疫新節(jié)點：CSDE1相分離凝聚體阻斷病毒RNA識別

CSDE1以RNA長度依賴的方式發(fā)生相分離，其N端冷休克結構域介導的多價RNA結合驅動凝聚體形成。該凝聚體能夠隔離免疫刺激性病毒RNA，同時將RNA傳感器RIG-I排斥在液滴外圍，從而阻斷病毒RNA被RLR識別，抑制抗病毒免疫應答。

精妙調控：TBK1磷酸化可逆解除免疫抑制

病毒感染激活的TBK1激酶磷酸化CSDE1，觸發(fā)其凝聚體解聚，釋放“扣押”的病毒RNA，隨即被RIG-I等RLR受體識別并激活抗病毒免疫。這揭示了CSDE1相分離的可逆調控機制，展現(xiàn)了宿主抗病毒反應的精密性。

病毒劫持：CSDE1與新冠病毒核衣殼蛋白協(xié)同抑制免疫

新冠病毒感染中，病毒核衣殼蛋白（N蛋白）同樣可發(fā)生相分離。研究發(fā)現(xiàn)，CSDE1能促進N蛋白的相分離，兩者協(xié)同更高效地捕獲并隔離病毒RNA，共同拮抗I型干擾素反應。CSDE1通過與病毒蛋白“合謀”促進免疫逃逸，首次揭示了宿主與病毒因子在相分離層面的協(xié)同機制，為理解新冠病毒致病與免疫逃逸提供了新視角。

轉化前景：靶向CSDE1相分離的小分子抗病毒策略

基于CSDE1相分離的關鍵作用，研究團隊探索了靶向干預其凝聚體的轉化可能。通過小分子篩選，鑒定出化合物5350-0763，能高效破壞CSDE1相分離，顯著抑制包括新冠病毒在內的多種RNA病毒的復制，提示解聚CSDE1凝聚體有望重塑抗病毒免疫應答。這一發(fā)現(xiàn)為抗病毒藥物研發(fā)提供了新思路，也展示了靶向相分離在疾病干預中的巨大潛力。

綜上所述，該研究首次揭示CSDE1作為RLR通路負調控因子，通過RNA依賴的相分離隔離病毒RNA以抑制免疫，而TBK1磷酸化可逆解除這一抑制；發(fā)現(xiàn)CSDE1與新冠病毒N蛋白協(xié)同促進免疫逃逸，并篩選出靶向CSDE1相分離的小分子候選化合物。這些發(fā)現(xiàn)深化了對RLR信號調控的理解，為廣譜抗RNA病毒藥物研發(fā)提供了新靶點與新策略。

高成江教授、袁碩峰教授為論文的共同通訊作者，鄭義副教授為論文第一作者和共同通訊作者，張雪靜博士（山東大學基礎醫(yī)學院博士后）為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72409-5

制版人： 十一

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