Nat Neurosci | 生酮飲食的意外發(fā)現(xiàn)：不僅能減肥，還能修復(fù)大腦發(fā)育缺陷

孩子出生后的大腦就像正在趕工搭建的神經(jīng)高速公路，而髓鞘就是這條高速的 “絕緣保護層”，它的好壞直接影響反應(yīng)速度、注意力和學(xué)習(xí)能力?？梢恢币詠?，大家并不清楚營養(yǎng)和血糖是怎么影響髓鞘生長的。

就像寶寶剛出生時，喝奶、作息變化會讓身體的能量和血糖跟著波動，大腦里的“前體細胞”（OPC）也需要合適的能量信號，才能按時長大、形成髓鞘。如果能量供應(yīng)不穩(wěn)定、關(guān)鍵代謝通路出問題，就可能讓髓鞘發(fā)育變慢，影響神經(jīng)信號傳遞。

這項研究正是從血糖、能量代謝這個最貼近生活的角度，解開了大腦髓鞘發(fā)育的 “能量密碼”，也為以后通過飲食、營養(yǎng)干預(yù)保護大腦發(fā)育、修復(fù)髓鞘損傷提供了新思路。

基于此，2026年4月30日，紐約城市大學(xué)高等科學(xué)研究中心Patrizia Casaccia研究團隊在《nature neuroscience》雜志發(fā)表了“Glucose-dependent spatial and temporal modulation of oligodendrocyte progenitor cell proliferation via ACLY-regulated histone acetylation”，揭示了葡萄糖經(jīng)ACLY-組蛋白乙?；窌r空調(diào)控少突膠質(zhì)前體細胞增殖。

目前尚不清楚出生后少突膠質(zhì)前體細胞會存活、增殖還是分化，本研究發(fā)現(xiàn)大腦不同區(qū)域和階段的葡萄糖水平會隨血管變化波動，通過ATP檸檬酸裂解酶調(diào)控細胞狀態(tài)；高葡萄糖能促進該細胞增殖與組蛋白乙?；贸撁笗?dǎo)致細胞數(shù)量減少、髓鞘發(fā)育暫時異常，但細胞可通過其他代謝途徑代償完成分化，說明這類細胞的增殖和髓鞘形成，分別依賴不同來源的乙酰輔酶A，整體受代謝水平調(diào)控。

圖一 大腦葡萄糖波動調(diào)控 OPC 增殖與分化

作者通過染色觀察到，小鼠出生后大腦不同區(qū)域、不同時間的血管分布差異明顯，P5 天時皮層血管很密，到 P10 天時明顯減少，而胼胝體的血管一直比較少；

作者用質(zhì)譜成像技術(shù)進一步檢測發(fā)現(xiàn)，大腦背面（皮層、胼胝體）的葡萄糖水平在 P5 到 P21 天之間波動明顯，腹側(cè)區(qū)域則保持穩(wěn)定且這種分布和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達無關(guān)，主要由血管發(fā)育和血腦屏障變化決定。

細胞計數(shù)結(jié)果顯示，在 P5 到 P10 天，背側(cè)腦區(qū)的少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）數(shù)量減少、成熟的少突膠質(zhì)細胞增多，而葡萄糖穩(wěn)定的腹側(cè)區(qū)域細胞分化速度更慢，說明 P10 天時葡萄糖降低會讓 OPC 停止增殖、開始分化；同時，背側(cè)區(qū)域 OPC 的增殖活性和組蛋白乙?；揭矎?P5 到 P10 天明顯下降，和葡萄糖的變化趨勢一致，證明大腦葡萄糖的時空變化會通過影響組蛋白乙?；瑏砜刂?OPC 的增殖和分化節(jié)奏。

圖二 葡萄糖通過ACLY影響OPC增殖

結(jié)果顯示，葡萄糖可通過代謝生成檸檬酸，經(jīng) SLC25A1 轉(zhuǎn)運出線粒體后由ACLY催化產(chǎn)生核內(nèi)乙酰輔酶A，用于組蛋白乙酰化；檸檬酸在腦內(nèi)的時空變化與葡萄糖一致，且同位素標記實驗直接證明葡萄糖參與檸檬酸生成，ACLY 則在 OPC 的細胞核與細胞質(zhì)中均有分布。

使用藥物抑制或基因敲除 ACLY，都會顯著降低 OPC 的H3K9 乙酰化水平，并下調(diào)增殖相關(guān)基因表達；

作者構(gòu)建的 OPC 特異性 Acly 敲除小鼠（Acly CKO）敲除效率高、表型穩(wěn)定，其 OPC 的組蛋白乙?；矫黠@下降，直接證明ACLY 是介導(dǎo)葡萄糖調(diào)控 OPC 組蛋白乙?；c增殖的關(guān)鍵酶。

圖三 生酮飲食挽救髓鞘發(fā)育缺陷

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺少ACLY的少突膠質(zhì)前體細胞可以靠酮體這類替代能量物質(zhì)活下去并正常分化。

作者給基因敲除小鼠從斷奶前就開始吃生酮飲食，連續(xù)喂一周后，小鼠體內(nèi)負責(zé)利用酮體的關(guān)鍵酶 ACAT2 明顯變多，原本發(fā)育不好的髓鞘被完全修復(fù)，成熟的少突膠質(zhì)細胞數(shù)量也恢復(fù)正常。

這說明生酮飲食能給細胞提供備用燃料，補上葡萄糖代謝通路壞掉的缺口，讓髓鞘正常形成。

總結(jié)

本研究首次揭示：大腦葡萄糖的時空變化通過ACLY-組蛋白乙?；氛{(diào)控少突膠質(zhì)前體細胞增殖，為髓鞘發(fā)育、髓鞘損傷修復(fù)提供了全新的代謝調(diào)控靶點。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02263-7

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