藥師·新銳談丨母光妍副主任藥師：抗凝藥師的視角——從血藥濃度監(jiān)測(cè)到精準(zhǔn)用藥

編者按：抗血栓治療是一把雙刃劍：既要有效預(yù)防血栓事件，又要避免致命性出血。在新型口服抗凝藥時(shí)代，雖然無(wú)需像華法林那樣頻繁監(jiān)測(cè)，但對(duì)于存在反復(fù)栓塞史、特殊遺傳背景或藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異極大的患者，“一刀切”的標(biāo)準(zhǔn)方案仍可能失效。如何在出血與血栓之間找到那個(gè)精準(zhǔn)的平衡點(diǎn)，是抗凝治療的永恒難題，也是臨床藥師發(fā)揮核心價(jià)值的關(guān)鍵戰(zhàn)場(chǎng)。

母光妍副主任藥師是北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科抗凝方向的骨干力量，長(zhǎng)期致力于抗血栓及心血管藥物的個(gè)體化治療研究，同時(shí)承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家級(jí)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中的泛血管藥物治療隨訪隊(duì)列任務(wù)。在她看來(lái)，臨床藥師的價(jià)值不僅在于“知道用什么藥”，更在于“知道這個(gè)患者該怎么用藥”——而這需要治療藥物檢測(cè)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)的精準(zhǔn)解讀、大數(shù)據(jù)工具的賦能，以及一代代臨床藥師專業(yè)能力的系統(tǒng)培養(yǎng)。

本期“藥師·新銳談”專欄邀請(qǐng)母光妍副主任藥師，結(jié)合她在一線抗凝門診的真實(shí)案例，分享個(gè)體化用藥如何改變患者治療結(jié)局，探討大數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)用藥中的前景與挑戰(zhàn)，并闡述她對(duì)新一代臨床藥師培養(yǎng)的思考與理念。

《藥學(xué)瞭望》：您在抗血栓及心血管藥物個(gè)體化治療方面有著豐富的研究經(jīng)驗(yàn)，能否分享一個(gè)您認(rèn)為最具代表性的臨床案例，說(shuō)明個(gè)體化用藥如何改變患者的治療結(jié)局？

母光妍副主任藥師：我是一名抗凝藥師，抗凝治療的核心就是平衡出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)。在制定個(gè)體化用藥方案的過(guò)程中，可以充分體現(xiàn)臨床藥師的作用以及醫(yī)藥聯(lián)合門診的價(jià)值。

我想分享一個(gè)近期接診的案例。患者是一位48歲女性，因一年內(nèi)反復(fù)多次腦梗，就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。神經(jīng)內(nèi)科反復(fù)評(píng)估后，認(rèn)為心源性卒中的可能性較大，遂將其轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科。患者住院期間及既往門診中，多次進(jìn)行易栓癥相關(guān)檢查，結(jié)果均為陰性；發(fā)泡實(shí)驗(yàn)等檢查也排除了卵圓孔未閉相關(guān)卒中。綜合評(píng)估后，臨床考慮其可能為心肌病相關(guān)血栓事件。

巧合的是，這位患者的母親也在我們醫(yī)院心內(nèi)科就診，是房顫門診的隨訪患者。其母親在既往規(guī)律全劑量抗凝的情況下，仍然發(fā)生了肺栓塞。結(jié)合患者本人的風(fēng)險(xiǎn)因素——心功能不全、頻發(fā)室早、家族性心律失常病史，以及母親在全劑量抗凝下的栓塞史——我們判定該患者屬于極高危血栓風(fēng)險(xiǎn)人群。

初始治療方案為全劑量利伐沙班抗凝。在藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，我們對(duì)其進(jìn)行了抗Ⅹa因子活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)谷濃度顯著偏低，抗凝強(qiáng)度不達(dá)標(biāo)。鑒于血栓風(fēng)險(xiǎn)極高，心內(nèi)科全科討論后制定了一個(gè)非常規(guī)的強(qiáng)化方案：20mg聯(lián)合5mg給藥。患者出院后，被安排至醫(yī)藥聯(lián)合的房顫隨訪門診，由我們進(jìn)行后續(xù)抗凝管理。

在門診隨訪中，患者反映出現(xiàn)了牙齦出血、月經(jīng)量增大等出血表現(xiàn)。我們?cè)俅螜z測(cè)其抗Ⅹa因子活性，發(fā)現(xiàn)谷濃度仍基本不達(dá)標(biāo)，而峰濃度時(shí)的活性達(dá)到了谷濃度的3倍。這意味著現(xiàn)行方案處于高出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓預(yù)防效果卻不理想的尷尬境地。

針對(duì)這一情況，我與心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行了方案討論，提出調(diào)整建議：首先將總劑量降至常規(guī)的20mg/天；同時(shí)考慮到患者峰谷濃度差異大、藥物穩(wěn)定性差，將給藥方案改為10mg每日兩次。調(diào)整方案一個(gè)月后，患者復(fù)測(cè)抗Ⅹa因子活性，谷濃度明顯提升至達(dá)標(biāo)水平，峰濃度也顯著下降，牙齦出血等癥狀有所緩解。目前該患者仍在門診規(guī)律隨訪中，尚未有新發(fā)血栓事件。

這個(gè)案例說(shuō)明，雖然新型口服抗凝藥時(shí)代不需要像華法林那樣頻繁監(jiān)測(cè)，出血風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更低，但對(duì)于存在反復(fù)栓塞史、特殊遺傳背景、藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異極大的患者，個(gè)體化用藥監(jiān)測(cè)仍然非常必要。而如何解讀監(jiān)測(cè)結(jié)果、并將其應(yīng)用于個(gè)體化治療決策，正是抗凝藥師最有意義、最有價(jià)值的工作所在。

《藥學(xué)瞭望》：您參與多項(xiàng)國(guó)家級(jí)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，特別是在泛血管藥物治療隨訪隊(duì)列中承擔(dān)重要任務(wù)，您如何看待大數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)用藥中的前景與挑戰(zhàn)？

母光妍副主任藥師：我認(rèn)為大數(shù)據(jù)是精準(zhǔn)用藥的“能量站”。用好大數(shù)據(jù)，可以讓我們的研究和實(shí)踐在發(fā)現(xiàn)階段更敏感，在應(yīng)用階段更準(zhǔn)確。

一方面，大數(shù)據(jù)可以幫助我們發(fā)現(xiàn)更多潛在關(guān)聯(lián)。傳統(tǒng)臨床研究基于先驗(yàn)假設(shè)——先提出生物學(xué)機(jī)制猜想，再設(shè)計(jì)研究進(jìn)行驗(yàn)證。而大數(shù)據(jù)是從海量真實(shí)世界數(shù)據(jù)中挖掘那些“弱關(guān)聯(lián)但強(qiáng)預(yù)測(cè)”的信號(hào)。這些預(yù)測(cè)因素在小樣本量中無(wú)法顯現(xiàn)，其顯著性必須基于足夠大的樣本量才能被發(fā)掘。

例如，在我參與的泛血管隊(duì)列研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一些與抗血栓藥物治療相關(guān)的新的生物標(biāo)志物。這些標(biāo)志物及其參與的信號(hào)通路，無(wú)法用已有的生物學(xué)機(jī)制解釋。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們構(gòu)建了預(yù)測(cè)性能更好的出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)模型，同時(shí)也為后續(xù)的機(jī)制研究和新藥開發(fā)提供了重要基礎(chǔ)。

另一方面，大數(shù)據(jù)可以幫助我們從更多維度建立有效的個(gè)體化預(yù)測(cè)模型。傳統(tǒng)的個(gè)體化用藥計(jì)算模型，通常只納入年齡、體重、基因型等有限變量。而基于大數(shù)據(jù)的人工智能技術(shù)，可以整合多組學(xué)數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)、行為學(xué)數(shù)據(jù)等非結(jié)構(gòu)化信息，構(gòu)建多模態(tài)預(yù)測(cè)模型。這些非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)蘊(yùn)含豐富信息，納入模型后可顯著提升預(yù)測(cè)效率，同時(shí)使模型具有更好的可解釋性。

當(dāng)然，大數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)用藥中的應(yīng)用也面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先是數(shù)據(jù)質(zhì)量問(wèn)題。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)都是不可控的，并非預(yù)先設(shè)計(jì)。在實(shí)際工作中，數(shù)據(jù)清洗和邏輯校驗(yàn)占據(jù)了很大工作量。如果數(shù)據(jù)質(zhì)量無(wú)法保障，建模結(jié)果也就無(wú)法應(yīng)用。

其次是信息安全和數(shù)據(jù)孤島問(wèn)題。每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)都有自己相對(duì)獨(dú)立的信息系統(tǒng)，數(shù)據(jù)接口不開放或標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，難以整合。即便是同一家醫(yī)院，十年前的數(shù)據(jù)與現(xiàn)在的數(shù)據(jù)格式也可能完全不同。如何在保障數(shù)據(jù)安全的前提下，對(duì)所需醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行橫向整合和縱向梳理，是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)。

第三個(gè)挑戰(zhàn)是可解釋性問(wèn)題。基于深度學(xué)習(xí)的大數(shù)據(jù)建模，其內(nèi)部機(jī)制是隱藏的——我們只知道輸入了什么數(shù)據(jù)、輸出了什么結(jié)果，但無(wú)法解釋模型是如何得出這一結(jié)論的，這就是所謂的“黑箱”問(wèn)題。即便模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確，如果無(wú)法解釋，臨床接受度就會(huì)受限，也不會(huì)被用于高風(fēng)險(xiǎn)臨床決策。

盡管如此，大數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)用藥研究和實(shí)踐中的應(yīng)用是一個(gè)必然趨勢(shì)。臨床藥師應(yīng)當(dāng)重視數(shù)據(jù)、用好數(shù)據(jù)，在實(shí)踐中積累數(shù)據(jù)，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)科研，最終用數(shù)據(jù)服務(wù)臨床精準(zhǔn)用藥。

《藥學(xué)瞭望》：作為教學(xué)負(fù)責(zé)人和青年編委，您在培養(yǎng)新一代臨床藥師方面有哪些獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)或理念？

母光妍副主任藥師：在青年臨床藥師的培養(yǎng)和帶教過(guò)程中，我認(rèn)為最重要的是讓學(xué)員明白：專業(yè)是我們的根，要守住專業(yè)的根；同時(shí)也要接受新技術(shù)、新思想，打開創(chuàng)新的門。

對(duì)于臨床藥師專業(yè)能力的塑造，核心在于自主學(xué)習(xí)能力的培養(yǎng)。知識(shí)和技能在不斷更新，我們要在學(xué)習(xí)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)際需求，以臨床問(wèn)題驅(qū)動(dòng)綜合素質(zhì)提升。作為帶教老師，在傳授專業(yè)知識(shí)和技能的同時(shí)，也要以身作則，保持專業(yè)理想，傳遞職業(yè)信念。一名優(yōu)秀的臨床藥師，專業(yè)能力和心理素質(zhì)都要過(guò)硬，更要有自我認(rèn)同——因?yàn)橹挥凶晕艺J(rèn)可，同行才會(huì)認(rèn)可，患者才會(huì)信賴。

在突破創(chuàng)新方面，北大醫(yī)院一直鼓勵(lì)青年藥師在實(shí)踐過(guò)程中開展基于臨床問(wèn)題的科學(xué)探索。我們?cè)陂_展規(guī)范化住院藥師培訓(xùn)和臨床藥師培訓(xùn)的同時(shí)，也進(jìn)行系統(tǒng)性的科研訓(xùn)練，培養(yǎng)創(chuàng)新思維和科研能力。鼓勵(lì)大家先學(xué)習(xí)、多參與、再主導(dǎo)。無(wú)論是在實(shí)踐方法上有所創(chuàng)新，還是在新機(jī)制上有所探索，抑或在管理模式上嘗試新思路，只要有創(chuàng)新想法，就要大膽嘗試。只有這樣，才能實(shí)現(xiàn)從“跟隨者”到“引領(lǐng)者”的飛躍。

最后，還有一點(diǎn)非常重要：面對(duì)壓力，要做好自我調(diào)節(jié)。我們要永遠(yuǎn)追求卓越，但也要允許自己的不完美。