又一個讓MNC又愛又恨的靶點，出現了

又一個讓MNC又愛又恨的靶點，出現了。

RIPK1，這個掌控細胞“生死開關”的靶點，曾因其在調控壞死性凋亡與炎癥風暴中的核心地位，被視為治療阿爾茲海默癥等CNS疾病和自免疾病的下一個爆點。巨大的想象空間催生了巨大的市場熱情，過去10年，包括GSK、賽諾菲、基因泰克、BMS、艾伯維、禮來等MNC爭相入局。

投入數十億資金后，風向陡轉直下，MNC又在RIPK1賽道上演了一場集體撤退。最新退場的是禮來，日前其告知Rigel，將終止雙方關于RIPK1抑制劑Ocadusertib的合作協議，將這項曾價值近10億美元的重注權益全部退回。

原因是Ocadusertib沒能達到繼續推進研發的高標準，這無疑給本就寒意逼人的RIPK1抑制劑賽道，又澆了一盆冷水。

禮來之前，基因泰克砍臨床、賽諾菲、艾伯維、BMS棄管線，先驅GSK也早已撤退。一個曾被寄予厚望的明星靶點，就這樣從云端跌落，MNC幾乎“全軍覆沒”。到底是靶點本身的理論基礎存在缺陷，還是臨床轉化的道路上布滿了未被察覺的深坑？一個更深層的問題還在于，創新藥研發唯快不破，但在快的同時又該如何跳出“跟風押注”的陷阱？

此時此刻，RIPK1的遭遇，映照出的正是生物醫藥創新路上最真實、也最殘酷的底色。

昔日之星

RIPK1（受體相互作用蛋白激酶1）的故事，始于其對細胞“生死抉擇”的核心調控。

我們的身體每天都在發生細胞的生與死。細胞死亡并不一定是壞事，它是維持身體正常運作的一部分。但有時，細胞死亡方式異常，就會和炎癥、神經損傷甚至腫瘤等疾病聯系在一起。

除了大家熟知的細胞凋亡，科學家在2005年首次發現了一種新的“有計劃的壞死”方式，叫做壞死性凋亡。這種死亡過程由幾種關鍵蛋白控制，RIPK1就是最核心之一。

RIPK1不僅能作為支架蛋白激活促生存的NF-κB通路，其激酶活性一旦被異常激活，便會驅動細胞走向凋亡或更為劇烈的壞死性凋亡。后者伴隨著細胞膜破裂和大量炎癥因子釋放，被認為是驅動慢性炎癥和神經退行性病變的關鍵環節。

正是這種連接“細胞死亡”與“炎癥風暴”的雙重角色，讓RIPK1成為了藥企眼中極具吸引力的靶點。理論上，抑制RIPK1的激酶活性，既能阻止有害的細胞死亡，又能遏制隨之而來的炎癥反應，潛在的治療疆域無比廣闊：從類風濕關節炎、銀屑病、炎癥性腸病等自免疾病，到肌萎縮側索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默病等棘手的神經退行性疾病，甚至包括急性缺血損傷、膿毒癥等。

巨大的想象空間迅速點燃了資本與藥企的熱情。2018年，賽諾菲以1.25億美元首付款、總額達11億美元與Denali達成合作，獲得了兩款RIPK1抑制劑的權益，核心是開發能夠穿透血腦屏障的RIPK1抑制劑，攻克ALS、阿爾茨海默病等神經退行性疾病。

2021年禮來與Rigel的交易，再次將行業熱度推向高峰：1.25億美元預付款、8.35億美元的里程碑付款，以總價近10億美元的重注，押寶一款尚在臨床前的分子Ocadusertib。彼時，GSK的GSK2982772已進入臨床，BMS、艾伯維也紛紛將RIPK1抑制劑納入核心管線，艾伯維的ABBV-668更是被寄予厚望，計劃用于潰瘍性結腸炎、克羅恩病等疾病的治療，基因泰克推出Flizasertib，聚焦心臟手術后急性腎損傷及神經退行性疾病。

資本的涌入、MNC的加持、理論的完美，讓RIPK1抑制劑站在了風口之上。

多米諾骨牌的崩塌

科學的樂觀主義未能順利轉化為臨床的成功。禮來退回Ocadusertib權益，意味著MNC對RIPK1靶點的熱情已降至冰點。

回顧禮來與Rigel的合作歷程，這場交易的終結其實已埋下伏筆：2024年11月，禮來率先放棄了該合作中針對CNS疾病的研發部分，僅保留炎癥與自免疾病領域的布局；不到兩年時間，禮來便徹底清空剩余權益，為這場持續了多年的豪賭畫上了一個階段性句號。

而在禮來之前，多米諾骨牌已經倒下。

就在上個月，基因泰克終止了其RIPK1抑制劑Flizasertib的一項二期臨床試驗，并將該資產從管線中移除，原因是中期分析顯示其在預防心臟手術后急性腎損傷方面不太可能達到主要終點。

賽諾菲的潰敗，同樣令人唏噓。2018年其與Denali達成合作后，首款候選藥因靶點抑制不足與長期毒性風險而夭折；第二款藥物Oditrasertib在ALS和MS的II期臨床中均未達到主要終點；最后的希望Eclitasertib，也在2026年初被賽諾菲下調了在潰瘍性結腸炎中的開發優先級，并停止主要臨床推進。盡管賽諾菲研發負責人Houman Ashrafian博士曾表示，合作項目的化學性質極佳，仍有探索價值，但這也難以掩蓋其在RIPK1領域的挫敗。

更早之前，GSK作為最早布局RIPK1領域的巨頭，早已率先離場。2014年，GSK將首個RIPK1抑制劑GSK2982772推進臨床階段，但其在多項適應癥中均未能達到主要療效終點，最終被放棄；2019年，GSK終止了另一款用于治療胰腺癌的RIPK1藥物GSK095與K藥的聯合療法開發，此后便逐漸淡出RIPK1領域，目前已無任何相關研發計劃。BMS也早已放棄RIPK1相關布局，艾伯維雖未正式官宣，但已將ABBV-668從管線中悄然移除。

過去幾年，RIPK1抑制劑在臨床階段的征程，可謂屢戰屢敗。MNC的集體撤退，也直接導致全球RIPK1抑制劑管線急劇收縮。截至目前，曾經十余款進入臨床階段的RIPK1抑制劑，如今仍在積極推進的已寥寥無幾。

整個領域進入了一個理性反思和艱難求索的階段。

后路在哪

那么，一個擁有極佳理論機制的靶點，為何在臨床轉化中如此步履維艱？從潛力之星到研發黑洞，問題究竟出在哪里，是方向錯了，還是方法錯了？

首先，我們必須重新審視靶點本身的復雜機制。RIPK1的最大挑戰，在于其功能的雙重性與復雜性——它不僅是調控細胞死亡的“開關”，還是維持細胞存活的“支架”，在不同疾病環境和細胞類型中的作用可能具有異質性。

這種激酶活性與支架功能并存的特性，意味著簡單的激酶抑制劑策略可能難以奏效，且存在潛在的安全性風險。這也解釋了為何一些候選藥物在臨床前表現出明確療效，卻在人體中療效微弱或出現意料之外的安全性信號。

這也是為什么，賽諾菲研發負責人表示，全行業此類研發項目的復雜性極高。

其次，有業內人士指出，行業至今未能建立起可靠的生物標志物。這成為臨床轉化的另一大障礙，既無法確認藥物在病灶組織是否真的結合靶點，也無法判斷入組患者的RIPK1通路是否異常激活。這種情況下，可能導致臨床試驗可能納入了大量不響應的患者，從而稀釋了療效信號。

總之，RIPK1抑制劑的遭遇，無疑是創新藥研發殘酷性的又一真實寫照。

當然，失敗往往孕育著新的思考。MNC的撤退并非科學的終結，而是研發范式亟需變革的信號，藥企也需謹慎評估“跟隨”的價值。

科學界并未因臨床挫折而停止探索。在將Eclitasertib下調優先級的同時，包含賽諾菲科學家在內的研究團隊年初在《Journal of Crohn's and Colitis》發表的會議摘要，顯示Eclitasertib通過選擇性抑制RIPK1，在UC、CD兩類IBD患者的炎癥人源腸道組織中，展現出強效且廣譜的抗炎作用。該離體研究結果，印證了外周RIPK1靶點阻斷在腸道炎癥疾病中的治療潛力。

這表明，對RIPK1這一復雜靶點的探索仍在繼續。

事實上，去年有韓國科學家發現，已上市的抗癲癇藥苯琥胺可以抑制RIPK1的激酶活性，盡管仍處于臨床前研究階段，但也為老藥新用提供了潛在線索。包括勁方醫藥、維泰瑞隆等公司，仍在持續推進新一代RIPK1抑制劑的臨床研究，探索其在CNS、外周動脈病變疾病等領域的潛力。

對于后來者而言，未來的破局之道，或許在于從廣譜抑制轉向精準調控。比如開發能區分RIPK1不同功能狀態的高選擇性抑制劑，或利用蛋白降解技術直接清除蛋白，而非抑制其活性，以繞過復雜的功能糾葛。

去年，有研究團隊開發的RIPK1 PROTAC降解劑，在臨床前模型中展示了快速誘導RIPK1蛋白降解的能力，為這一技術路徑提供了概念驗證。然而，該先導化合物在代謝穩定性與藥代動力學方面仍面臨諸多挑戰。

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總結

新藥研發的本質，是一場跨越從實驗室發現到病床應用之間“死亡之谷”的艱難跋涉，每一次昂貴的試錯，都需要成為構建更堅實轉化醫學橋梁的基石。

從狂熱回歸理性，從粗放轉向精準，尊重生物學固有的復雜性，并為此配備更精密的臨床轉化策略。這或許是這場耗資數十億、橫跨多家巨頭的RIPK1探索潰敗，留給整個行業最深刻的遺產與啟示。

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