NBT：重大突破！科學家開發出基于AI的脂質納米顆粒篩選平臺，大幅提高組織特異性并降低脫靶毒性，為基因療法打開新大門

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脂質納米顆粒（LNP）是最常用的遞送載體之一，伴隨mRNA疫苗走入臨床，LNP的優點與缺陷也受到了更多的關注。

作為載體，LNP有一個巨大的“痛點”：由LNP的天然物理化學屬性和體內生理環境共同決定，絕大多數LNP在進入血液后都會被肝臟優先吸收，這種嗜肝性對肝臟疾病的治療當然是好事，但對想在關節、大腦或肺部發揮作用的療法來說，無疑是事倍功半。

提高靶向效率、降低肝臟毒性，這是設計LNP的關鍵難點。

今日，《自然·生物技術》發表了來自多倫多大學科研團隊的論文，研究者們開發了一套名為MOLEA的人工智能系統，用于LNP的設計與篩選。論文中作為示例的K9 LNP，在小鼠軟骨細胞中的轉染效率超過90%，膝關節→肝臟的選擇性（轉染效率比值）是臨床使用的SM-102的13.15倍。

以K9 LNP為載體，研究者完成了骨關節炎小鼠的Mmp13基因編輯，成功實現長達4個月的關節保護。

LNP的組織趨向性取決于脂質分子結構和細胞類型。MOLEA的全稱為基于人工智能的多目標脂質納米顆粒（LNP）工程系統，整合了脂質分子結構、細胞類型特異性轉染數據，通過多任務優化算法篩選既能精準遞送至靶組織又能避開非靶向器官的電離脂質。

MOLEA首先在一個包含1500萬個虛擬脂質分子的庫中進行預訓練，以捕捉電離脂質的細微結構差別；隨后研究者合成了1152種脂質，在原代軟骨細胞和肝細胞中實測，獲得特定分子特征在不同細胞環境下遞送的結果；隨后模型對超4萬個可行的候選脂質進行預測并排名，選取排名靠前的候選者實驗驗證。

針對軟骨篩選出的K9 LNP，在關節腔注射后，可準確轉染超過90%的軟骨細胞，幾乎不轉染肝細胞；相較之下，臨床常用的SM-102在肝臟產生了明顯的脫靶。

比較組織靶向性，K9的膝關節/肝臟選擇性是SM-102的13.15倍，膝關節/脾臟選擇性是SM-102的18.82倍。在關節腔內，K9轉染的細胞中超過60%是目標的軟骨細胞，SM-102則主要轉染了成纖維細胞。

比較轉染效率，K9也遠超SM-102，體外實驗中，轉染后6小時目標蛋白表達量約為SM-102的70倍。

機制上，K9通過小窩蛋白（Caveola）介導的胞吞作用快速進入軟骨細胞，而肝細胞中缺乏類似的高效途徑，構成了K9的高組織選擇特性。

研究者在骨關節炎模式小鼠中，利用K9遞送針對Mmp13的基因療法，實驗結果顯示僅需1-2劑治療，即可長期抑制小鼠關節中MMP13表達，顯著減輕軟骨磨損，在長達4個月的時間內保護關節結構完整性。

MOLEA的應用不會僅限于軟骨，針對眼部、耳部等可以進行局部封閉遞送的疾病領域，MOLEA都能以類似的框架提供LNP篩選，為精準治療打開新的大門。

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參考資料：

[1]Zhou, M., Xu, Y., Li, G. et al. A multiobjective AI model for LNP engineering enhances tissue-selective mRNA delivery. Nat Biotechnol (2026). https://doi.org/10.1038/s41587-026-03109-0

本文作者丨代絲雨