重磅！葛均波/錢菊英教授團隊發文系統闡述心血管衰老的網絡機制與“年輕化”靶向干預策略

心血管疾病（CVD）長期位居全球發病率與死亡原因的首位，而老年人群正是承擔這一疾病負擔的核心群體。盡管現代醫學在治療急性心血管事件方面取得了顯著進展，但殘余心血管風險依然居高不下。傳統的危險因素管理模式，已經難以完整解釋老年個體持續累積的結構損傷、功能衰退與多器官并發癥。如今，心血管衰老已不再被視作單純的時間累積結果，而被科學界明確理解為一種可被識別、分層甚至干預的病理過程。

基于這一學術背景，復旦大學附屬中山醫院葛均波/錢菊英教授團隊發表了題為“Cardiovascular ageing: hallmarks, signaling pathways, diseases and therapeutic targets”的重磅綜述文章。該文章全面整合了心血管衰老的病因網絡、病理生理基礎、多層級衰老標志物、疾病關聯以及臨床可轉化的靶向干預路徑，為心血管衰老領域的未來研究與臨床轉化提供了宏大的系統框架。

心血管衰老研究關鍵發現時間軸，圖中按時間順序梳理了心血管衰老領域的重要里程碑

打破線性認知：構建心血管衰老的多維病因網絡

心血管衰老并不是單線條推進的自然結果，而是由多因素長期疊加下形成的系統性生物學失衡。文章創新性地將心血管衰老的病因和危險因素概括為五大類別：

• 生活方式與行為因素：吸煙、久坐不動、熱量攝入過多、心理壓力以及超重等不良習慣，會顯著加速心血管功能衰退。

• 代謝紊亂與生理失調：高血壓、糖尿病、血脂異常等風險因素共同加速心血管的衰老軌跡。

• 環境暴露與理化因素：城市化帶來的空氣污染、重金屬慢性暴露、慢性低劑量輻射以及部分藥物（如化療藥物多柔比星）均是加速血管衰老的重要推手。

• 遺傳與表觀遺傳學：基因變異、DNA甲基化改變、非編碼RNA等，在調節心血管系統基因表達和衰老速度中發揮決定性作用。

• 宿主生物學與社會人口學因素：腸道微生物群落及其代謝物的改變、慢性病毒感染（如HIV、SARS-CoV-2）、早產、性別二態性及種族差異，均深刻影響個體的血管衰老進程。

這些因素之間存在高度復雜的相互作用，能夠產生累積甚至乘性的放大效應，共同驅動心血管系統的老化。

心血管衰老的病因與危險因素

從穩態失衡到器官失代償：心臟與血管的病理重塑

在明確上游驅動網絡后，研究詳細梳理了心臟和血管在衰老過程中同步發生的結構與功能重塑。

• 衰老的心臟：會經歷心肌纖維化、心臟淀粉樣變、左心房擴張和左心室肥厚等結構改變。這些變化最終導致左心室舒張功能下降和射血分數（LVEF）降低，削弱心臟應對疾病或損傷的儲備能力，增加房顫等疾病的發病率。

• 衰老的血管：表現為管腔擴張、內中膜增厚、慢性炎癥、血管鈣化、動脈僵硬及彈性下降。衰老的內皮細胞（ECs）和平滑肌細胞（VSMCs）發生表型轉化，打破了血管舒縮因子的平衡，加劇了血管穩態的破壞。

核心突破：心血管衰老標志物的“三層級”重構

該綜述最突出的理論貢獻在于，首次將心血管衰老的12個核心標志物（Hallmarks）重構為一個相互聯動的三維框架：

• 分子層面：包括基因組不穩定性和表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、線粒體功能障礙與氧化應激、以及慢性炎癥（Inflammation）。

• 細胞層面：涵蓋細胞功能障礙（如自噬受損）、細胞衰老、干細胞耗竭，以及代謝模式的改變。

• 系統層面：延伸至關鍵信號通路的失調，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、β-腎上腺素能信號、生長信號（如GH/IGF-1），以及機械應力信號（Mechanosignaling）。

團隊強調，這些標志物并非孤立存在，而是從分子到系統逐級聯動、相互放大。例如，衰老細胞分泌的SASP（衰老相關分泌表型）會引發慢性炎癥，而炎癥又能進一步加劇氧化應激和細胞功能障礙。

心血管衰老中的變化

跨越心血管：衰老作為多系統疾病的上游“導火索”

心血管衰老不僅是心血管疾病的背景板，更是心力衰竭、動脈粥樣硬化等臨床表型的上游驅動因素，甚至波及其他器官系統。

• 心血管疾病的驅動力：蛋白質穩態喪失在心力衰竭的發展中起著核心作用。而在動脈粥樣硬化中，衰老內皮細胞和平滑肌細胞的積累會分泌大量促炎因子和基質金屬蛋白酶，導致斑塊不穩定和病變進展。

• 神經退行性疾病的幫兇：心血管衰老造成的血腦屏障（BBB）破壞、腦血管動力學受損以及腦膜淋巴引流障礙，會嚴重阻礙大腦廢物的清除，從而加劇阿爾茨海默病等神經退行性疾病的發病風險。

• 與代謝疾病的惡性循環：高血糖等代謝失調會激活特定通路（如ASK1）加速內皮細胞衰老，而血管衰老和內皮損傷又反過來惡化全身代謝微環境，形成難以打破的病理循環。

心血管衰老的標志

撥回時鐘：六大“年輕化”靶向干預策略

文章不僅闡明了機制，更試圖將心血管衰老推進到可臨床轉化的治療層面，提出了六大具體的年輕化管理策略（Cardiovascular Rejuvenation）：

• 靶向衰老細胞（Senotherapy）：利用抗衰老藥物（Senolytics）選擇性清除衰老細胞，或使用Senomorphics抑制衰老相關分泌表型（SASP），是目前延緩年齡相關心血管衰退最具潛力的方向。

• 調節能量傳感器通路：通過靶向mTOR抑制劑、SIRT1激活劑（如白藜蘆醇）以及AMPK激活劑（如二甲雙胍）等，恢復細胞代謝穩態與抗逆境能力。

• 干預中心炎癥通路：針對TNF-α、IL-1β等關鍵炎癥因子進行精準阻斷，以平息驅動血管損傷的“炎癥衰老”。

• 調控神經心臟動力學（Neurocardiology）：通過改善睡眠剝奪、進行心理-心臟聯合治療干預抑郁等精神壓力，阻斷異常神經及內分泌軸對心血管造成的長期磨損。

• 實施健康生活方式：戒煙、堅持地中海飲食或熱量限制、以及規律的運動鍛煉，仍是逆轉或延緩心臟結構衰退的基礎“處方”。

• 評估與預防衰老程度：利用多組學生物標志物及“表觀遺傳時鐘（Epigenetic clocks）”技術預測生物學年齡，篩選高危人群并評估抗衰老干預的臨床獲益。

此外，團隊還系統梳理了目前FDA已批準的具備抗心血管衰老潛力的藥物（如SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑等）及正在進行的相關臨床試驗，為未來的藥物研發和老藥新用指明了方向。

未來，對于老齡化社會中的心血管醫學而言，從單一的指標控制走向對整體衰老網絡的系統性管理，不僅是新的研究高地，更是重新定義預防醫學、實現精準治療與延長人類健康壽命的關鍵入口。