老樹新花，經典人名反應也能做出Science級成果

導讀

2019年，諾丁漢大學化學系Ross M. Denton教授團隊發展了一種催化Mitsunobu反應模式，其中通過一種全新的催化量氧化膦催化劑，代替了當量的三苯基膦和偶氮二羧酸酯，消除了氧化還原化學，消除了對末端氧化劑和還原劑的需求，并使得反應效率顯著提高。文章發表在Science上，DOI：10.1126/science.aax3353。

醇是化學合成中的重要原料，它們廉價易得，還可以通過親核取代等方式轉化成廣泛的官能團。理想的親核取代是羥基的直接立體定向取代，羥基構型翻轉，同時生成唯一的副產物水(圖1A)，但實踐中，動力學和熱力學能壘阻止了直接取代，因此必須使用額外的化學活化劑對醇活化。常規方法如Mitsunobu反應(圖1B)涉及當量的危險試劑且不符合原子經濟性，產生了當量的三苯氧膦和肼衍生物。到目前為止，化學家們已經設計了多種策略來實現對π-活化的醇和親核試劑的催化偶聯，雖然有了一些進展，但要開發非活化的手性醇立體特異性的雙分子取代仍然極具挑戰。迄今為止，大部分工作都集中在通過當量試劑的氧化還原循環對傳統Mitsunobu反應的改良上。但這種方法實現起來充滿挑戰，因為膦試劑的回收需要化學計量的還原劑，偶氮試劑的回收則需要互相兼容的化學計量的氧化劑(圖1C）。

圖1. 醇的雙分子親核取代反應（圖片來源：Science）

催化的Mitsunobu反應最早報道于2006年，涉及2當量的三苯基膦和亞化學計量偶氮二羧酸酯 [10 mol％]，偶氮二羧酸酯需用化學計量的氧化劑二(乙酰氧基)碘苯氧化回收。Taniguchi、Ko?mrlj等人在2013年和2016年的進一步工作中，使用的是一種改良的芳基偶氮羧酸酯，以分子氧為末端氧化劑，鐵酞菁為共催化劑進行有氧氧化。這些過程成功地使Mitsunobu反應中氧化劑降低到催化量，但仍然需要化學計量的三苯基膦。在膦或兩者都是催化量的反應中，產率較低。

近期，諾丁漢大學化學系Ross M. Denton教授團隊設想是否可以開發一種替代催化模式，其中磷的氧化態不變，以催化的方式從磷(V)中產生Mitsunobu-活性磷化合物。因此，作者設計了一個基于氧化膦的催化劑1(圖1D)的循環，作者推測它將被酸性前親核試劑活化，并進行循環和脫水得到氧鏻鹽2，通過醇開環得到常規中間體烷氧基鏻-親核離子對3。隨后發生親核取代應得到產物并再生膦氧化物1，完成催化循環。這種方法沒有氧化還原變化，水是唯一的副產物。

首先，作者研究了酸性前親核試劑的作用，在假設的催化循環中，它參與了最初的脫水步驟。用催化劑1和(+)-2-辛醇進行實驗，甲苯或者二甲苯為溶劑，使用Dean-Stark阱共沸除水對催化循環至關重要，因為鏻鹽中間體是動力學和熱力學不穩定的，易發生水解。低Br?nsted酸性的親核試劑如苯甲酸很難促進催化作用，但隨著酸度的增加如4-硝基苯甲酸，則具有催化活性。這可能是脫水需要足夠的質子活化強的磷-氧鍵。然而，隨著酸度的增加，消除反應和酸促進的偶聯，也變得越來越具有競爭力。最終發現二硝基苯甲酸可作為有效偶聯配偶體用于構型翻轉，并能以84％的產率和98％的ee值形成構型翻轉的酯。

有了最佳反應條件，作者考察了催化Mitsunobu偶聯反應的底物范圍。如圖2所示，含有潛在對強酸敏感基團的伯醇，包括酯(5a)、酰胺(5b)、鄰苯二甲酰亞胺(5c)和腈(5d)，都能在反應條件下進行酯化反應。β-香茅醇也得到了所需的酯產物(5e)，其中敏感的三取代烯烴異構化較少。值得注意的是，含有膦敏感的烷基溴(5h)和疊氮化物(5i)的底物也能高效偶聯，這在使用催化P(III)氧化還原循環策略時可能會出現問題。還可以使用對甲苯磺酸一水合物作為前親核劑(5j)，這提供了一種有價值的對甲苯磺酸酯的合成途徑，避免了使用有毒的磺酰氯和化學計量比的堿。

Mitsunobu反應的標志是二級醇的構型翻轉。無環、環狀和芐基手性非外消旋仲醇與2,4-二硝基苯甲酸或2-硝基苯甲酸都能進行有效的反應。含有醚（5l），烯烴（5m），芳基氯（5o），砜（5q）和硅醚（5r）的底物都能以良好至極好的產率得到相應構型翻轉的酯。當使用酸性較低的2-硝基苯甲酸作為偶聯劑時，芐醇4t和4u得到所需的酯產物，具有優異的收率和翻轉率。在較敏感的情況下，競爭性的消除會侵蝕產率，而立體化學完整性的損失可能是由于Fischer酯化或外消旋的一級親核取代SN1反應所致。缺電子的醇也是挑戰性底物，然而，對于醇4l，通過增加催化劑載量可以克服低反應性，得到5l，且具有優異的產率和選擇性。天然5α-膽甾烷-3β-醇（4v）也能獲得所需的酯。膽固醇（5x）和外型-降冰片醇（5w），也能形成相應的酯，由于底物本身的性質，使得構型保持。

接下來，作者嘗試了使用該方法形成碳氮和碳硫鍵。使用二苯磺酰亞胺作為前親核試劑，可以得到一系列N，N-雙磺酰胺衍生物（5y到5ab）。N,N-雙磺酰胺部分可以脫保護得到磺酰胺或伯胺。與（+）-2-辛醇的反應良好，（5ab）立體化學得到翻轉。也可以通過使用硫代苯甲酸和1-癸醇作為偶聯配偶體得到硫酯（5ac），證明碳硫鍵形成的可行性，但效率較低。

圖2. 底物范圍（圖片來源：Science）

作者還采用催化Mitsunobu酯化法，再經酯水解，兩步合成了克級規模的甾體5α-膽甾-3β-醇(7)的非天然異構體(4.37g，56%)，兩步間僅需溶劑交換。從最終混合物中回收催化劑1和羧酸，收率分別為91%和87%，用于底物5f和5g的催化酯化反應，產率無損失。

為了進一步驗證新的Mitsunobu反應的范圍和適用性，作者接下來研究了酚作為偶聯配偶體的情況。雖然苯酚本身不足以作為前親核試劑直接參與催化Mitsunobu偶聯，但可以開發一鍋法對甲苯磺酰化-酯化反應。以合成抗結核劑硫代卡利得10為例，異戊醇與一水合對甲苯磺酸反應生成異戊酸酯，并與4-硝基苯酚原位反應得到醚產物9。該一鍋法醚化工藝避免了對甲苯磺酰氯或三溴化磷等有毒試劑的使用。隨后還原和硫脲的生成得到了活性藥物成分10。

最后，作者證明偶聯的醇產物可以直接用作親電試劑的反應模式。當三氟甲磺酸與膦氧化物1用作共催化劑時，Mitsunobu生成的烷基三氟甲磺酸酯足以與剩余的醇進行原位烷基化，得到對稱的醚12，并再生三氟甲磺酸。該共催化模式避免了有毒物質的使用。

為了評估圖1D所示的催化脫水反應，作者對2，4-二硝基苯甲酸和18O富集的1-癸醇的反應進行了研究(圖3A)。結果表明，酯產物具有較高的16O摻入量，回收后的催化劑中18O含量為74%，這與預期的從醇到催化劑的氧轉移是一致的。在沒有催化劑的情況下進行了初步控制實驗，反應30 h后，苯甲酰酯的產率為10%，構型保持產物的ee值為19%。作者推測，在反應過程中，立體化學完整性的喪失是由于Fischer酯化和消旋SN1機制的結合。接下來，作者探討了膦氧化物13和14的作用，它們都沒有催化活性(圖3B)。在這兩種情況下，可能的五元鏻物種2的形成都被阻止了。

作者接下來通過使用31P和1H譜監測反應來鑒定反應中間體。然而，在催化反應的等分試樣中觀察到的唯一磷物種是氧化膦1。由于活化的磷物種中間體通常對水解敏感并且氧化膦活化需要在Dean-Stark條件高溫脫水，作者設計了一種替代方法來獲得可能的催化中間體以避免產生水。為此，在室溫下用三氟甲磺酸酐活化氧化膦1（圖3C）得到了膦物種，其31P，13C和1H NMR數據與三氟甲磺酸鏻的一致，隨后加入癸醇得到無環烷氧基三氟甲磺酸鏻3。最后，三氟甲磺酸鏻2被證明具有催化活性并且促進了膦氧化物1的合成（圖3D）。

圖3. 機理研究（圖片來源：Science）

總結：諾丁漢大學化學系Ross M. Denton教授團隊發展了一種催化Mitsunobu反應模式，其中通過一種全新的催化量氧化膦催化劑，代替了當量的三苯基膦和偶氮二羧酸酯，消除了氧化還原化學，消除了對末端氧化劑和還原劑的需求，并使得反應效率顯著提高。這種有機膦催化的脫水模式在一系列其他經典的膦介導的轉化中也具有潛在的應用價值。

撰稿人：詩路化語

來源：化學加