重大突破！顏寧忍不住“得瑟”，撕掉了生命“暗物質(zhì)”馬賽克

這兩天，朋友圈被她的微博刷屏了——顏寧，清華前教授、普林斯頓終身講席、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始人，頭銜多到一張名片印不下，卻突然像個剛考滿分的小學(xué)生一樣發(fā)帖：“忍不住得瑟的一個工作。”

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點(diǎn)進(jìn)去一看，懂了。換我我也得瑟。

4月23日，顏寧團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志丟出一顆深水炸彈：人類第一次用接近原子級的分辨率，看清了天然糖質(zhì)的真面目。 分辨率沖到1.8埃（0.18納米），這個精度什么概念？大致等于把你家門口的螞蟻拍到纖毫畢現(xiàn)，連腿毛上的分叉都能數(shù)清楚。在此之前，科學(xué)家看天然糖質(zhì)，就像隔著一層磨砂玻璃看蒙娜麗莎——知道她在笑，但笑紋有多深、嘴角什么弧度，一概瞎猜。現(xiàn)在玻璃碎了，微笑活生生站在你面前，連構(gòu)象翻轉(zhuǎn)這樣的小動作都逃不掉。

糖質(zhì)，你這磨人的小妖精

說糖質(zhì)你可能覺得遠(yuǎn)。米飯里的淀粉，水果里的果糖，甘蔗榨出來的蔗糖，全是它。但這些只是糖質(zhì)家族的體力勞動者，負(fù)責(zé)供能。真正讓科學(xué)家失眠的是糖質(zhì)的另一重身份——細(xì)胞表面的“信號彈”。病毒入侵要認(rèn)出糖質(zhì)，免疫系統(tǒng)抓壞蛋也要掃描糖質(zhì)，癌細(xì)胞偽裝自己更是大改糖質(zhì)。可以這么講，你生命中每一個重要的高光時刻，糖質(zhì)都在暗處舉著燈牌。

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可偏偏，它也是生命四大分子里最深不可測的一個。

核酸有模板，A-T-C-G寫得明明白白；蛋白質(zhì)有AlphaFold，兩億個結(jié)構(gòu)輕松預(yù)測。糖質(zhì)呢？它沒有模板，組裝純靠一堆酶即興發(fā)揮；單糖的種類、連接方式、空間排布，排列組合起來比宇宙的原子還多。它活得像一支沒有譜子的爵士樂隊(duì)，每一次演奏都不一樣，想給它畫張像，它永遠(yuǎn)躲焦。學(xué)界有人直呼——糖質(zhì)，是生命科學(xué)最后的“暗物質(zhì)”。

三把刀，切開暗物質(zhì)

顏寧這一刀，切得有多漂亮？她選了個刁鉆至極的研究對象：一種叫金藻的單細(xì)胞生物，人家身上長滿了管狀纖絨毛，那玩意兒富含天然糖質(zhì)，是億萬年的演化濃縮款，堪比結(jié)構(gòu)生物學(xué)版的“百年老鹵”，里面全是糖質(zhì)的精華。

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打法更是組合拳。第一板斧，冷凍電鏡，把樣品瞬間凍在玻璃態(tài)冰層里，直接給糖質(zhì)拍證件照。第二板斧，團(tuán)隊(duì)自己研發(fā)的AI建模工具EModelG，過去人工搭糖鏈模型要幾個人磕幾個月，現(xiàn)在AI幾天搞定，相當(dāng)于給結(jié)構(gòu)生物學(xué)裝上了自動駕駛。第三板斧，質(zhì)譜驗(yàn)證，確保一切不是幻覺。

三刀齊下，1.8埃的超高分辨率三維圖到手。然后，驚喜一個接一個炸開了鍋。

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圖1. 高分辨率冷凍電鏡解析

揭示管狀纖絨毛中結(jié)構(gòu)N-和O-糖質(zhì)

他們發(fā)現(xiàn)，糖質(zhì)壓根不是什么蛋白質(zhì)的小跟班。人家是幕后總導(dǎo)演——親自上手，給蛋白質(zhì)折疊“穿針引線”。顏寧團(tuán)隊(duì)一口氣定義了三種全新的組裝模式：

糖質(zhì)縫合：像精密的縫紉機(jī)，把蛋白質(zhì)亞基縫成漂亮螺旋。

糖質(zhì)橋：像架橋機(jī)，在不同單元間拉出長程連接，而且造橋方式歷經(jīng)幾億年進(jìn)化都不改款，說明這橋性命攸關(guān)。

糖質(zhì)島：像浮在海面上的小島，增加結(jié)構(gòu)的水溶性和穩(wěn)定性，讓整艘分子飛船更抗造。

還有更瘋的。他們發(fā)現(xiàn)了一類全新的糖基化“語法規(guī)則”，命名為AND基序，而這個規(guī)則在高致病性物種里高度保守。翻譯成人話：將來可能靠著這個基序，設(shè)計新式抗菌抗病毒藥物，讓病原體自己撞槍口上。

1.8埃的分辨率，甚至還看見了“隱形膠水”。水分子不是隨便攤著，而是排成了高度有序的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，像毛細(xì)血管一樣養(yǎng)著結(jié)構(gòu)。金屬陽離子更拼，直接編了個八配位網(wǎng)絡(luò)，像鋼筋扎進(jìn)糖質(zhì)螺旋的核心，硬生生把結(jié)構(gòu)撐穩(wěn)，代價則是甘露糖扭出了一個魔性的“扭船式”造型——為了這個家，糖也是拼了。

范式變了，糖生物學(xué)睜開了眼

這篇論文，表面是畫出了一個奇葩蛋白的糖衣；真正的殺招，是建起了一套通用范式：“冷凍電鏡+AI建模+質(zhì)譜驗(yàn)證”。只要流程在，以后解任何糖質(zhì)結(jié)構(gòu)都能像流水線一樣跑起來。業(yè)界評價得很直白：從今天起，糖生物學(xué)正式告別“化學(xué)組成分析時代”，一腳跨進(jìn)了原子分辨率的結(jié)構(gòu)紀(jì)元。

就在四天前，顏寧團(tuán)隊(duì)還在Cell子刊用她們獨(dú)創(chuàng)的CryoSeek策略，一口氣發(fā)現(xiàn)了五種全新糖纖維結(jié)構(gòu)，其中一個家伙壓根沒有蛋白質(zhì)，純粹由糖自己搭出一根纖維——直接改寫了對糖質(zhì)能力的認(rèn)知。

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圖2. 共價修飾、水分子以及

金屬離子在糖質(zhì)螺旋組裝中的結(jié)構(gòu)作用

這套打法看下來，不由得讓人感慨：她們不是找到了鑰匙，是直接發(fā)明了鎖匠萬能工具包，順手把整條街的鎖都開了。

更讓人心潮澎湃的是，同一天，深圳的另一位大牛——薛其坤院士團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了量子超導(dǎo)的顛覆性突破。一座城市，一天之內(nèi)，在科學(xué)的兩極同時炸響。那場面，像極了春天的深南大道，左邊木棉紅得發(fā)燙，右邊鳳凰木新葉爆得燦爛。

跋：科學(xué)的得瑟權(quán)

為什么顏寧要“得瑟”？功成名就多年，她早就不缺論文和帽子。但頂尖科學(xué)家腦內(nèi)燒的燃料，從來不是名利，而是“我看見了所有人沒看見的東西”那一刻，那種純粹到骨髓的震顫。

糖質(zhì)暗物質(zhì)被照亮的意義，往大了說，是給疫苗設(shè)計、抗病毒藥、腫瘤免疫、新型生物材料打開了一張高清地圖；往小了說，只是一個用冷凍電鏡當(dāng)畫筆、用AI當(dāng)顏料的女人，在生命最隱秘的角落，簽下了一個潦草而驕傲的簽名。

忍不住得瑟。該得瑟。

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因?yàn)榭茖W(xué)最美的樣子，不是嚴(yán)肅的論文標(biāo)題，不是厚重的榮譽(yù)冊，而是一個頂級大腦在黑暗中摸索半生，終于劃亮一根火柴時，眼睛里跳動的、孩童般的火光。

現(xiàn)在，火光亮了，糖質(zhì)的世界已經(jīng)顯形。下一個被照亮的會是什么？我不知道，但我很期待又一次有人跳出來，“忍不住得瑟”。

——那意味著，人類的認(rèn)知邊疆，又被往外推了一寸。