這兩天,朋友圈被她的微博刷屏了——顏寧,清華前教授、普林斯頓終身講席、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始人,頭銜多到一張名片印不下,卻突然像個剛考滿分的小學(xué)生一樣發(fā)帖:“忍不住得瑟的一個工作。”
![]()
圖片
點(diǎn)進(jìn)去一看,懂了。換我我也得瑟。
4月23日,顏寧團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志丟出一顆深水炸彈:人類第一次用接近原子級的分辨率,看清了天然糖質(zhì)的真面目。 分辨率沖到1.8埃(0.18納米),這個精度什么概念?大致等于把你家門口的螞蟻拍到纖毫畢現(xiàn),連腿毛上的分叉都能數(shù)清楚。在此之前,科學(xué)家看天然糖質(zhì),就像隔著一層磨砂玻璃看蒙娜麗莎——知道她在笑,但笑紋有多深、嘴角什么弧度,一概瞎猜。現(xiàn)在玻璃碎了,微笑活生生站在你面前,連構(gòu)象翻轉(zhuǎn)這樣的小動作都逃不掉。
糖質(zhì),你這磨人的小妖精
說糖質(zhì)你可能覺得遠(yuǎn)。米飯里的淀粉,水果里的果糖,甘蔗榨出來的蔗糖,全是它。但這些只是糖質(zhì)家族的體力勞動者,負(fù)責(zé)供能。真正讓科學(xué)家失眠的是糖質(zhì)的另一重身份——細(xì)胞表面的“信號彈”。病毒入侵要認(rèn)出糖質(zhì),免疫系統(tǒng)抓壞蛋也要掃描糖質(zhì),癌細(xì)胞偽裝自己更是大改糖質(zhì)。可以這么講,你生命中每一個重要的高光時刻,糖質(zhì)都在暗處舉著燈牌。
![]()
圖片
可偏偏,它也是生命四大分子里最深不可測的一個。
核酸有模板,A-T-C-G寫得明明白白;蛋白質(zhì)有AlphaFold,兩億個結(jié)構(gòu)輕松預(yù)測。糖質(zhì)呢?它沒有模板,組裝純靠一堆酶即興發(fā)揮;單糖的種類、連接方式、空間排布,排列組合起來比宇宙的原子還多。它活得像一支沒有譜子的爵士樂隊(duì),每一次演奏都不一樣,想給它畫張像,它永遠(yuǎn)躲焦。學(xué)界有人直呼——糖質(zhì),是生命科學(xué)最后的“暗物質(zhì)”。
三把刀,切開暗物質(zhì)
顏寧這一刀,切得有多漂亮?她選了個刁鉆至極的研究對象:一種叫金藻的單細(xì)胞生物,人家身上長滿了管狀纖絨毛,那玩意兒富含天然糖質(zhì),是億萬年的演化濃縮款,堪比結(jié)構(gòu)生物學(xué)版的“百年老鹵”,里面全是糖質(zhì)的精華。
![]()
圖片
打法更是組合拳。第一板斧,冷凍電鏡,把樣品瞬間凍在玻璃態(tài)冰層里,直接給糖質(zhì)拍證件照。第二板斧,團(tuán)隊(duì)自己研發(fā)的AI建模工具EModelG,過去人工搭糖鏈模型要幾個人磕幾個月,現(xiàn)在AI幾天搞定,相當(dāng)于給結(jié)構(gòu)生物學(xué)裝上了自動駕駛。第三板斧,質(zhì)譜驗(yàn)證,確保一切不是幻覺。
三刀齊下,1.8埃的超高分辨率三維圖到手。然后,驚喜一個接一個炸開了鍋。
![]()
圖片
圖1. 高分辨率冷凍電鏡解析
揭示管狀纖絨毛中結(jié)構(gòu)N-和O-糖質(zhì)
他們發(fā)現(xiàn),糖質(zhì)壓根不是什么蛋白質(zhì)的小跟班。人家是幕后總導(dǎo)演——親自上手,給蛋白質(zhì)折疊“穿針引線”。顏寧團(tuán)隊(duì)一口氣定義了三種全新的組裝模式:
糖質(zhì)縫合:像精密的縫紉機(jī),把蛋白質(zhì)亞基縫成漂亮螺旋。
糖質(zhì)橋:像架橋機(jī),在不同單元間拉出長程連接,而且造橋方式歷經(jīng)幾億年進(jìn)化都不改款,說明這橋性命攸關(guān)。
糖質(zhì)島:像浮在海面上的小島,增加結(jié)構(gòu)的水溶性和穩(wěn)定性,讓整艘分子飛船更抗造。
還有更瘋的。他們發(fā)現(xiàn)了一類全新的糖基化“語法規(guī)則”,命名為AND基序,而這個規(guī)則在高致病性物種里高度保守。翻譯成人話:將來可能靠著這個基序,設(shè)計新式抗菌抗病毒藥物,讓病原體自己撞槍口上。
1.8埃的分辨率,甚至還看見了“隱形膠水”。水分子不是隨便攤著,而是排成了高度有序的氫鍵網(wǎng)絡(luò),像毛細(xì)血管一樣養(yǎng)著結(jié)構(gòu)。金屬陽離子更拼,直接編了個八配位網(wǎng)絡(luò),像鋼筋扎進(jìn)糖質(zhì)螺旋的核心,硬生生把結(jié)構(gòu)撐穩(wěn),代價則是甘露糖扭出了一個魔性的“扭船式”造型——為了這個家,糖也是拼了。
范式變了,糖生物學(xué)睜開了眼
這篇論文,表面是畫出了一個奇葩蛋白的糖衣;真正的殺招,是建起了一套通用范式:“冷凍電鏡+AI建模+質(zhì)譜驗(yàn)證”。只要流程在,以后解任何糖質(zhì)結(jié)構(gòu)都能像流水線一樣跑起來。業(yè)界評價得很直白:從今天起,糖生物學(xué)正式告別“化學(xué)組成分析時代”,一腳跨進(jìn)了原子分辨率的結(jié)構(gòu)紀(jì)元。
就在四天前,顏寧團(tuán)隊(duì)還在Cell子刊用她們獨(dú)創(chuàng)的CryoSeek策略,一口氣發(fā)現(xiàn)了五種全新糖纖維結(jié)構(gòu),其中一個家伙壓根沒有蛋白質(zhì),純粹由糖自己搭出一根纖維——直接改寫了對糖質(zhì)能力的認(rèn)知。
![]()
圖片
圖2. 共價修飾、水分子以及
金屬離子在糖質(zhì)螺旋組裝中的結(jié)構(gòu)作用
這套打法看下來,不由得讓人感慨:她們不是找到了鑰匙,是直接發(fā)明了鎖匠萬能工具包,順手把整條街的鎖都開了。
更讓人心潮澎湃的是,同一天,深圳的另一位大牛——薛其坤院士團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了量子超導(dǎo)的顛覆性突破。一座城市,一天之內(nèi),在科學(xué)的兩極同時炸響。那場面,像極了春天的深南大道,左邊木棉紅得發(fā)燙,右邊鳳凰木新葉爆得燦爛。
跋:科學(xué)的得瑟權(quán)
為什么顏寧要“得瑟”?功成名就多年,她早就不缺論文和帽子。但頂尖科學(xué)家腦內(nèi)燒的燃料,從來不是名利,而是“我看見了所有人沒看見的東西”那一刻,那種純粹到骨髓的震顫。
糖質(zhì)暗物質(zhì)被照亮的意義,往大了說,是給疫苗設(shè)計、抗病毒藥、腫瘤免疫、新型生物材料打開了一張高清地圖;往小了說,只是一個用冷凍電鏡當(dāng)畫筆、用AI當(dāng)顏料的女人,在生命最隱秘的角落,簽下了一個潦草而驕傲的簽名。
忍不住得瑟。該得瑟。
![]()
圖片
因?yàn)榭茖W(xué)最美的樣子,不是嚴(yán)肅的論文標(biāo)題,不是厚重的榮譽(yù)冊,而是一個頂級大腦在黑暗中摸索半生,終于劃亮一根火柴時,眼睛里跳動的、孩童般的火光。
現(xiàn)在,火光亮了,糖質(zhì)的世界已經(jīng)顯形。下一個被照亮的會是什么?我不知道,但我很期待又一次有人跳出來,“忍不住得瑟”。
——那意味著,人類的認(rèn)知邊疆,又被往外推了一寸。
特別聲明:以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布,本平臺僅提供信息存儲服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.