顯著減少腫瘤負(fù)荷！華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院發(fā)文：有前景的胰腺癌治療靶點(diǎn)

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Cancer-Associated Fibroblast-Derived Sphingosine-1-Phosphate Activates a MALL–SDC4 Axis to Facilitate Perineural Invasion in Pancreatic Cancer”的研究論文，本研究定義了一種促進(jìn)神經(jīng)侵襲的基質(zhì) - 腫瘤信號(hào)軸。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），尤其是富含肌成纖維細(xì)胞的 CAF 群體，上調(diào)（SPHK1）并增加鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）的分泌，從而激活鞘氨醇 - 1 - 磷酸受體 3（S1PR3）/JNK/JUN 信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的 MAL 樣蛋白（MALL）。這種 MALL - SDC4 程序使癌細(xì)胞對(duì)雪旺細(xì)胞衍生的多效生長(zhǎng)因子敏感，從而增強(qiáng)定向神經(jīng)侵襲。通過(guò)在 CAF 中敲低 SPHK1、在癌細(xì)胞中進(jìn)行 MALL 或 SDC4 的基因擾動(dòng)，或在 KPC 小鼠中通過(guò)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的 SPHK1 或 SDC4 敲低來(lái)破壞該軸，顯著降低了周?chē)窠?jīng)侵襲（PNI）和腫瘤負(fù)荷。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種由代謝物驅(qū)動(dòng)的 MALL - SDC4 程序，將基質(zhì)代謝與神經(jīng)侵襲聯(lián)系起來(lái)，并為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）確定了有前景的治療靶點(diǎn)。

克服放射耐藥：破解腫瘤缺氧與DNA修復(fù)機(jī)制難題

01

放射治療（RT）是治療局部實(shí)體瘤的基石，50%至70%的癌癥患者在治療過(guò)程中會(huì)接受放射治療。然而，其中20%至50%的患者會(huì)出現(xiàn)放射耐藥，這是治療失敗的主要原因。在有氧的腫瘤細(xì)胞中，放射治療產(chǎn)生的活性氧（ROS）會(huì)導(dǎo)致 DNA 鏈斷裂和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但治療后缺氧的腫瘤細(xì)胞往往仍會(huì)殘留。在這些缺氧的微環(huán)境中，輻射會(huì)刺激促生存因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的過(guò)度表達(dá)，從而促進(jìn)放射耐藥。此外，強(qiáng)大的 DNA 修復(fù)機(jī)制使腫瘤細(xì)胞能夠從輻射引起的損傷中恢復(fù)過(guò)來(lái)。因此，減輕腫瘤缺氧和破壞 DNA 修復(fù)機(jī)制的策略對(duì)于克服放射耐藥至關(guān)重要。

SDC4-PTN介導(dǎo)的癌細(xì)胞-雪旺細(xì)胞相互作用增強(qiáng)神經(jīng)周?chē)?rùn)

02

盡管 SDC4 作為 RhoA 信號(hào)通路的上游調(diào)節(jié)因子促進(jìn)了癌細(xì)胞的變形蟲(chóng)樣運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)侵襲，但 SDC4 促進(jìn)神經(jīng)侵襲的機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。在遷移實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)敲低癌細(xì)胞中的 SDC4，雪旺細(xì)胞增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲的能力顯著減弱，這表明 SDC4 至少部分通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞 - 雪旺細(xì)胞的通訊來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的神經(jīng)周?chē)忠u。

研究人員假設(shè) SDC4 可能通過(guò)與雪旺細(xì)胞衍生的配體結(jié)合來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞與雪旺細(xì)胞的相互作用。為了確定相關(guān)的雪旺細(xì)胞衍生配體，我們將人胰腺導(dǎo)管腺癌雪旺細(xì)胞中上調(diào)的 SDC4 配體、sNF96.2 雪旺細(xì)胞培養(yǎng)基中的分泌蛋白以及小鼠 KPC 雪旺細(xì)胞中上調(diào)的基因進(jìn)行了交叉分析。

接下來(lái)，研究人員測(cè)試了 SDC4 - PTN 軸是否在功能上介導(dǎo)了這種相互作用。在雪旺細(xì)胞中敲低 PTN 顯著降低了其促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲的能力，而補(bǔ)充重組 PTN 則恢復(fù)了這種促侵襲活性。多重免疫熒光檢測(cè)為 SDC4 - PTN 軸提供了進(jìn)一步的支持，顯示在神經(jīng)侵襲部位 SDC4 和 PTN 之間存在空間鄰近性。

這些發(fā)現(xiàn)共同支持了一種多細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）衍生的 S1P 激活 S1PR3/JNK/JUN 信號(hào)通路，從而上調(diào)癌細(xì)胞中的 MALL。MALL 通過(guò)促進(jìn) SDC4 的再循環(huán)并限制其溶酶體降解來(lái)增加其表面表達(dá)，從而增強(qiáng) RhoA/p-MLC2 依賴的變形蟲(chóng)樣運(yùn)動(dòng)以及癌細(xì)胞與雪旺細(xì)胞之間的通訊，促進(jìn)神經(jīng)周?chē)忠u。該模型闡明了腫瘤微環(huán)境中的代謝交互作用如何驅(qū)動(dòng)胰腺癌特有的侵襲性神經(jīng)侵襲。

SDC4-PTN 介導(dǎo)的癌細(xì)胞-雪旺細(xì)胞相互作用增強(qiáng)神經(jīng)周?chē)?rùn)

結(jié)論

03

綜上，通過(guò)將基質(zhì)代謝活動(dòng)與神經(jīng)侵襲機(jī)械性地聯(lián)系起來(lái)，本研究為干預(yù)胰腺癌中的周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)建立了一個(gè)新的范例。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75426

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