延壽30%，改善抑郁、皮膚和神經(jīng)？體外遙控基因開關(guān)系統(tǒng)上線

你是否想過，有一天我們可以像按遙控器一樣，在體外遠(yuǎn)程、精準(zhǔn)地控制體內(nèi)基因的開關(guān)？

最近，韓國科學(xué)家在《Cell》上發(fā)表了一項研究：他們給小鼠的細(xì)胞設(shè)計了一個“電磁場遙控器”——電磁場一開，送到小鼠體內(nèi)的基因就開始發(fā)揮作用，電磁場一撤，它們就馬上收工。

用這個“遙控器”，研究人員成功讓早衰小鼠的中位壽命延長了約30%，還修復(fù)了小鼠的皮膚損傷、緩解了其抑郁行為……速來圍觀又是啥新科技[1]！

故事還得從一段意外的發(fā)現(xiàn)說起。

研究人員在篩選小鼠的多種組織和細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)了一個Lgr4的基因竟能“聽懂”電磁場的指令當(dāng)把它暴露在2.0 mT、60 Hz的電磁場下時，它的表達(dá)會變強，而撤去電磁場，它又能很快恢復(fù)如常

說到底，Lgr4基因這驚人的敏感性源于它啟動子中一段特殊的DNA片段，我們稱其為Ei元件。Ei元件能感應(yīng)電磁場，電磁場一開，它就能叫Lgr4基因加強表達(dá)。

圖注：Lgr4和Ei元件（Lgr4上一個450bp的上游序列）的表征

研究人員琢磨：那要是把這個Ei元件從Lgr4中截取下來，再連接到任意一個目標(biāo)基因前面，是不是也能構(gòu)建一個通用的由電磁場誘導(dǎo)的基因表達(dá)系統(tǒng)呢？

通過幾輪驗證，他們先逐步解析了Ei元件驅(qū)動Lgr4基因表達(dá)的機制

簡單來說，外界的電磁信號首先會被細(xì)胞膜上的Cyb5b蛋白所感應(yīng)。隨后，細(xì)胞膜上的鈣通道（如Cacna1f）被打開，引起鈣離子內(nèi)流，這會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子發(fā)生一種獨特、有節(jié)律性的“鈣振蕩”。

圖注：電磁場能誘導(dǎo)出獨特的有節(jié)律性的Ca2?振蕩（依賴Cyb5b蛋白參與）及整體工作機制圖

這種“鈣振蕩”信號會進(jìn)一步激活一種名為Sp7的轉(zhuǎn)錄因子。隨后，Sp7進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到Ei元件處，啟動了Lgr4基因的表達(dá)。

接下來，研究人員給Ei元件先接了個綠色熒光蛋白基因（GFP），并培育了一批Ei-GFP轉(zhuǎn)基因小鼠，這些小鼠的每一個細(xì)胞都帶著Ei-GFP系統(tǒng)（PS：GFP基因本身沒啥功能，這里用來“發(fā)光打標(biāo)”，方便觀察基因表達(dá)系統(tǒng)的效果）。

結(jié)果顯示，電磁場暴露3天后，這些小鼠全身細(xì)胞都出現(xiàn)了綠色的熒光（GFP基因被同步激活），關(guān)閉電磁場后，熒光很快消退。初步表明這套由電磁場介導(dǎo)的系統(tǒng)在體內(nèi)具有良好的可控性

圖注：小鼠全身、各組織中的表現(xiàn)均證實了可行性

隨后，研究人員在Ei元件上換了點更重要的基因上去，效果也不錯！

No.1

部分重編程，延壽30%

首先被換上的是OSK基因組合（Oct4、Sox2、Klf4）

該基因組合已知能對細(xì)胞進(jìn)行部分重新編程——使其轉(zhuǎn)變成類似于年輕的狀態(tài)，同時能保留其原始的細(xì)胞身份[2]，減少ai變。

在這里，研究人員利用無害的病毒載體，將Ei-OSK系統(tǒng)送進(jìn)了小鼠體內(nèi)，并采用“電磁場開啟3天、關(guān)閉4天”的周期性暴露方案，實現(xiàn)了對OSK基因表達(dá)的安全控制

圖注：電磁場暴露3天，撤除4天，可以安全地誘導(dǎo)體內(nèi)部分重編程

結(jié)果顯示，這種可控表達(dá)顯著改善了早衰小鼠的多項衰老指標(biāo)：中位壽命延長了約30%、外形變好看了，同時血管和多個器官的結(jié)構(gòu)也得到了修復(fù)、細(xì)胞衰老標(biāo)志物以及衰老相關(guān)基因也出現(xiàn)了顯著降低。

圖注：改善了小鼠的外形、壽命和體重下降

此外，這個Ei-OSK系統(tǒng)還能幫助修復(fù)皮膚傷口，激活神經(jīng)干細(xì)胞，展現(xiàn)了其作為“組織年輕化工具”的潛力。

No.2

老年癡呆造模，效果一流

在老年癡呆造模中，傳統(tǒng)方法之一是在小鼠出生起就一直開著突變型APP基因（用來制造大腦致病性Aβ沉積），這往往很難區(qū)分其大腦斑塊是突變基因異常累積造成的，還是因為衰老。

利用能響應(yīng)電磁場的Ei元件，不失為一種更好的選擇。

研究人員將突變型APP基因接到了Ei元件的后面，培育了一批Ei-APPNL-G-F轉(zhuǎn)基因小鼠。這批小鼠不用一出生就打開突變型APP基因（排除了基因累積致病的干擾），僅在特定時間通過電磁場激活基因來制造大腦病理

基于此，研究發(fā)現(xiàn)，衰老本身就會導(dǎo)致Aβ斑塊數(shù)量和體積的顯著增加，同時還會出現(xiàn)更高的神經(jīng)yan癥。說明衰老環(huán)境本身也參與著老年癡呆的發(fā)展

圖注：老年小鼠比年輕小鼠表現(xiàn)出更明顯的Aβ斑塊沉積和相關(guān)神經(jīng)yan癥

同時，這種采用電磁場間歇性激活突變型APP基因的方式，更容易重現(xiàn)淀粉樣蛋白病理特征，使其成為一種更好用的老年癡呆造模工具。

No.3

按“生物節(jié)律”治療抑郁

研究人員還將Ei元件用于調(diào)控Tph2基因——血清素合成的關(guān)鍵基因

通過12小時開啟、12小時關(guān)閉的電磁場刺激，該系統(tǒng)成功模擬了血清素的晝夜節(jié)律表達(dá)。

在抑郁模型小鼠中，這種節(jié)律性調(diào)控能幫助恢復(fù)血清素的水平，并改善了小鼠的活動時間、攻擊性和焦慮情緒

圖注：利用電磁場按生理節(jié)律誘導(dǎo)Tph2基因表達(dá)，有助于改善小鼠的抑郁

這表明，該系統(tǒng)不僅能“開關(guān)基因”，還能實現(xiàn)精細(xì)的“時間編程”。

我們知道，基因編輯（如CRISPR-Cas9）的核心目標(biāo)，是直接通過剪切、移除或插入新序列等方式，直接修改基因組的DNA序列，來實現(xiàn)對特定基因的精準(zhǔn)調(diào)控。在遺傳病治療等領(lǐng)域具有不可替代的價值。

與此同時，基因編輯也表現(xiàn)出了明顯的不可逆性、有限的時間和空間控制性、存在脫靶效應(yīng)以及致ai高風(fēng)險性等。

相比之下，由電磁場誘導(dǎo)的基因表達(dá)系統(tǒng)，則可能提供一種全新的基因調(diào)控維度——對基因表達(dá)進(jìn)行可逆、可調(diào)、可局部、可周期性的動態(tài)控制

這種特性尤其適用于需要動態(tài)調(diào)節(jié)的基因，例如依賴晝夜節(jié)律的Tph2基因，或需短期間歇、受控表達(dá)的OSK基因。

那么，這套系統(tǒng)以后有望服務(wù)于人類嗎？

目前來看，小鼠Lgr4基因和人類LGR4基因有高度的同源性，提示機制可能具有跨物種可行性；Ei開關(guān)系統(tǒng)已在一些人類細(xì)胞中被初步驗證具備響應(yīng)能力；

圖注：電磁場在轉(zhuǎn)導(dǎo)了Ei-GFP的人成纖維細(xì)胞、人神經(jīng)干細(xì)胞和293T細(xì)胞中誘導(dǎo)了強勁可逆的GFP表達(dá)

此外，電磁場本身也已在醫(yī)學(xué)中有相關(guān)應(yīng)用。例如脈沖電磁場療法（PEMF），可用于進(jìn)行慢性疼痛、運動損傷和關(guān)節(jié)退化的干預(yù)[3]。這為電磁場作為無創(chuàng)物理調(diào)控手段提供了一定的可行性參考。

研究也誠懇指出：距離落地還有好多路要走，比如進(jìn)一步搞清楚Cyb5b蛋白是如何“感覺”到電磁場并傳遞信號的、需要在與人類更接近的動物身上驗證安全性和有效性、需要證實轉(zhuǎn)化可行性。

這是所有前沿技術(shù)都必須經(jīng)歷的過程，但今天能在小鼠身上看到“遠(yuǎn)程遙控基因”在抗衰等領(lǐng)域的價值，這已足以令人振奮。

參考文獻(xiàn)