蔡時青研究組合作發現新型CFTR“放大器”類藥物，為囊性纖維化的治療提供新策略

囊性纖維化是一種危及生命的遺傳性疾病，主要由 編碼氯離子通道的 CFTR 基因突變導致 蛋白膜運輸 缺陷引起。

近日，來自上海交通大學醫學院附屬松江醫院 、上海理工大學 、 中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心 及復旦大學附屬中山醫院等機構的聯合研究團隊發現，一類為蛋白激酶C（ PKC ）激動劑的小分子化合物，能夠通過一種全新機制提升突變CFTR蛋白的生物生成（ biogenesis ）的效率，并與現有藥物產生疊加效應，顯著恢復其功能。相關研究成果以PKC activators improve the function of biogenesis-deficient CFTR channels為題發表于Molecular Therapy。

目前全球已發現超過 2000 種 CFTR 基因突變，其中最常見的是 F508del 突變。該突變導致 CFTR 蛋白錯誤折疊 ，膜運輸受阻，進而被蛋白酶體提前 降解， 而 無法正常到達細胞膜行使氯離子通道功能，從而引發呼吸道、消化道等多器官病變。近年來，以 Lumacaftor 、 Tezacaftor 和 Elexacaftor 為代表的 CFTR 膜運輸校正 劑 與 增效劑 Ivacaftor 的聯合療法已顯著改善患者生活質量，但大部分患者的功能恢復仍不徹底，且部分突變類型對現有藥物不敏感。

研究團隊發現，兩種 PKC 激動 劑 IDB 和 DOPPA ，能夠有效提升 F508del-CFTR 蛋白 在細胞質膜上的 表達量 ，并增強其 氯離子通道功能。與現有 校正 劑不同的是， PKC 激動 劑并非主要作用于蛋白折疊或轉運過程，而是通過 激動 PKCε 信號通路，直接磷酸化正在翻譯中的新生 CFTR 肽鏈，避免其因折疊缺陷而過早進入降解途徑。這種穩定的翻譯過程確保了核糖體在 其 mRNA 上的持續占據，以空間位阻效應阻斷核酸內切酶切割，從而增強 mRNA 穩定性 ， 最終增加 CFTR 蛋白的合成量（圖1）。如果把現有 校正 劑比作 “ 修理工 ” ，那么 PKC 激動 劑更像是 “ 生產線提速員 ” 。它們從源頭上增加了可被 校正 的蛋白數量，因此與現有藥物聯用能夠產生的疊加效果。

圖 1 PKC 激動 劑 通過磷酸化作用提高 CFTR 突變體的表達量

為評估 PKC 激動劑的體內療效，研究團隊構建了攜帶 F508del 突變的 CF 小鼠模型。結果發現， IDB 可提高小鼠肺部成熟 CFTR 蛋白的表達水平，并改善其細胞膜定位；與 Lumacaftor 聯用時，上述效果進一步提升。囊性纖維化患者常因氣道黏液清除障礙 易受 銅綠假單胞菌 （ PA ） 感染，誘發劇烈炎癥，導致肺功能下降。研究人員利用 PA 感染 CF 小鼠模擬這一病理過程，發現 IDB 處理 能抑制感染后 的 體重下降，并降低肺泡灌洗液中炎癥因子（ TNF-α 、 IL-1β ）及中性粒細胞浸潤標志物（ MPO 、 MIP-2 ）的水平。聯合用藥組炎癥指標進一步改善。

研究團隊還測試了 PKC 激動劑對 CFT R 上其他致病 突變的影響。結果表明，包括中國囊性纖維化患者中最常見的 G970D 突變在內 的 多個突變對 IDB 和現有校正劑均敏感，兩者聯用可產生疊加效應。值得注意的是， Q98R 、 N1303K 、 I556V 等突變雖對現有校正劑無反應，但 IDB 單獨使用 即可顯著提升其功能 ，和 Lumacaftor 聯合使用效果更佳 。這提示， PKC 激活劑有望彌補當前療法在 這 部分突變 體 上的治療空白。

總之，這項 工作揭示了一條以往被忽視的 CFTR 生物 生成 調控通路 —— PKCε 介導的共翻譯修飾。這為開發新型 CFTR “ 放大器 ” 類藥物提供了理論依據，也為 囊性纖維化 治療策略開辟了新方向。目前，研究團隊正進一步 探究其他激酶對 CFTR 生物生成的影響，同時 優化 PKC 激動 劑的結構 和功能，并 探索其在其他 離子通道病 中的應用潛力。

上海交通大學醫學院附屬松江醫院 的蔡時青研究員 及復旦大學附屬中山醫院 的沈靂教授為該論文的共同通訊作者，葉士偉博士和劉喜娟為該論文的共同第一作者，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心的康心蕾也做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.03.033

制版人：十一

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