JACS | 云南大學(xué)張洪彬團(tuán)隊(duì)在高氧化態(tài)木黎蘆烷二萜的不對(duì)稱全合成中取得進(jìn)展

導(dǎo)讀

近日，云南大學(xué)藥學(xué)院、自然資源藥物化學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張洪彬教授團(tuán)隊(duì)完成了結(jié)構(gòu)中帶有獨(dú)特籠狀“氧雜三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷”橋環(huán)結(jié)構(gòu)單元的木黎蘆烷二萜Mollfoliagein A及Rhodomollein XXV的首次不對(duì)稱全合成，相關(guān)研究成果以“Enantioselective Total Syntheses of Grayanoid (?)-Mollfoliagein A and (?)-Rhodomollein XXV”為題在國際著名化學(xué)期刊Journal of the American Chemical Society上發(fā)表。

木黎蘆烷型二萜（Grayanoid Diterpenes）廣泛存在于杜鵑花科屬（Rhododendron）植物中，具有廣泛的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗病毒及離子通道調(diào)節(jié)等生物活性，目前已分離鑒定出超過400個(gè)天然產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)上，此類天然產(chǎn)物具有5/7/6/5四環(huán)碳骨架，C/D環(huán)構(gòu)成特征的雙環(huán)[3.2.1]辛烷橋環(huán)骨架，屬于四環(huán)二萜。其中有極少數(shù)化合物在C11和C16位之間形成跨環(huán)氧橋，產(chǎn)生了額外的E-環(huán)，使得C/D環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮閺?fù)雜的籠狀“氧雜三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷”（圖1紅色部分）。該籠狀結(jié)構(gòu)作為潛在的藥效團(tuán)存在于具有顯著鎮(zhèn)痛活性的對(duì)映-貝殼杉烷二萜Forminoside A（化合物4）和著名的抗生素“平板霉素（Platensimycin, 化合物5）”的分子結(jié)構(gòu)中。目前僅有4個(gè)帶有該結(jié)構(gòu)單元的木黎蘆烷得到鑒定（化合物1~3，6），且它們?cè)谧匀唤缰械呢S度極低，獲取難度大，限制了其進(jìn)一步的生物活性研究。因此需要發(fā)展一條簡潔高效的化學(xué)合成路線，并從中大量獲得天然產(chǎn)物及結(jié)構(gòu)類似物，可為后期的藥物化學(xué)研究打下堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

圖1 一些具有籠狀“氧雜三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷”結(jié)構(gòu)的代表性的天然產(chǎn)物

Mollfoliagein A（1）為其中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的成員，其碳骨架上密集排布著包含羥基，醚鍵，酰氧基，環(huán)氧在內(nèi)的多個(gè)含氧官能團(tuán)，具有極高的氧化態(tài)，其20個(gè)骨架碳原子中存在12個(gè)連續(xù)的手性中心，其中8個(gè)為含氧手性中心，3個(gè)為手性季碳中心。Rhodomollein XXV（2）與Mollfoliagein A（1）具有潛在的生源合成關(guān)系，其A/B環(huán)結(jié)構(gòu)中緊密分布著4個(gè)鄰近的羥基。兩個(gè)天然產(chǎn)物均具有極高的合成挑戰(zhàn)性。

該研究采用匯聚式的合成策略（圖2），將天然產(chǎn)物的核心碳骨架14拆分為兩個(gè)關(guān)鍵片段：三甲基錫烷取代的環(huán)戊烯酮片段（A-環(huán)）12和高度官能團(tuán)化的C/D環(huán)片段11，并將一氧化碳作為C10-位骨架碳原子的來源，巧妙地通過Stille羰基化/Oxa-Michael加成/插烯Knoevenagel縮合串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)片段的連接并同時(shí)完成天然產(chǎn)物五環(huán)骨架的建立，隨后經(jīng)過一系列精巧的氧化態(tài)修飾和手性碳構(gòu)型控制反應(yīng)完成了上述兩個(gè)天然產(chǎn)物的全合成。該團(tuán)隊(duì)在木黎蘆烷特征的C/D環(huán)的構(gòu)建中巧妙地利用雙環(huán)[3.3.0]辛烷共軛二烯的環(huán)張力和電子效應(yīng)，化學(xué)選擇性地氧化切斷共軛烯烴并進(jìn)行硫醇介導(dǎo)的酰基自由基加成反應(yīng)，將雙環(huán)[3.3.0]辛烷重塑為高度氧化的雙環(huán)[3.2.1]辛烷，為此類橋環(huán)的合成提供了新的思路。

圖2 逆合成分析

相關(guān)研究成果以云南大學(xué)為唯一通訊單位，博士研究生杜淑飛和博士后張逸鵬為論文的共同第一作者，碩士研究生吳權(quán)林參與了研究。

該研究得到國家自然科學(xué)基金、云南特色植物篩選與研發(fā)服務(wù)CXO平臺(tái)項(xiàng)目及云南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助。

論文連接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c03596

來源：云南大學(xué)