Cardiology Plus | 整合多組學(xué)分析揭示高血壓合并代謝綜合征的關(guān)鍵代謝通路與生物標(biāo)志物

高血壓（HTN）是全球常見(jiàn)的心血管疾病，年致死近千萬(wàn)。代謝綜合征（MetS）包含 HTN、肥胖、糖尿病等代謝紊亂，是心血管病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。值得注意的是，即使無(wú) HTN，MetS 也會(huì)增加未來(lái)發(fā)生 HTN 的風(fēng)險(xiǎn)。HTN 不僅是 MetS 的關(guān)鍵組成部分，還與其他危險(xiǎn)因素（如胰島素抵抗和全身性炎癥）相互作用。二者共存會(huì)加重靶器官損害，導(dǎo)致心衰、腎病等并發(fā)癥。HTN 的發(fā)病機(jī)制受到遺傳、環(huán)境和生活方式等因素復(fù)雜交互作用的影響，這使得其管理尤為困難。因此，深入理解連接 HTN 與 MetS 的病理生理機(jī)制，對(duì)于制定靶向且有效的治療策略至關(guān)重要。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院崔兆強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在 Cardiology Plus 發(fā)表重要研究，通過(guò)血漿代謝組學(xué)聯(lián)合白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的整合多組學(xué)策略，系統(tǒng)解析了 HTN 合并 MetS 的核心代謝紊亂特征，成功篩選出特異性生物標(biāo)志物并鎖定關(guān)鍵致病通路，為該病的早期診斷、機(jī)制研究與靶向治療提供了全新的科學(xué)依據(jù)。

一、研究設(shè)計(jì)：四組對(duì)照 + 雙組學(xué)整合，科學(xué)解碼疾病本質(zhì)

本研究采用回顧性研究設(shè)計(jì)，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者，最終納入四組研究人群：

? HT-MetS 組：HTN 合并 MetS（n=13）

? NT-MetS 組：血壓正常的 MetS（n=11）

? HTN 組：?jiǎn)渭?HTN（n=12）

? CON 組：健康對(duì)照人群（n=13）

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期大手術(shù)、化療、活動(dòng)性炎癥、惡性腫瘤，以及嚴(yán)重心、肝、腎器質(zhì)性疾病。

研究采用整合多組學(xué)核心技術(shù)路線，以通路富集為橋梁，將代謝物與基因數(shù)據(jù)在生物學(xué)通路層面進(jìn)行整合，再通過(guò)相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)在分子間建立具體關(guān)聯(lián)，從而系統(tǒng)揭示 HTN 合并 MetS 中的代謝與轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)變化。

二、研究人群基線特征分析結(jié)果

三組間年齡與性別分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P > 0.05）。HT-MetS 組表現(xiàn)出顯著的代謝與心血管風(fēng)險(xiǎn)特征：身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓均顯著高于其他組（P < 0.05），同時(shí)伴有左心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低（P = 0.002）。代謝指標(biāo)方面，HT-MetS 組呈現(xiàn)低高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C，P = 0.001）、高糖化血紅蛋白（HbA1c，P < 0.001）及高尿酸血癥（P = 0.004）的特征。NT-MetS 組則以空腹血糖顯著升高為突出表現(xiàn)（P < 0.001）。各組腎功能指標(biāo)（血清肌酐、表皮生長(zhǎng)因子受體 [eGFR] ）均未見(jiàn)顯著差異。

三、核心成果：三大突破，揭開 HT-MetS 分子面紗

1、血漿特異性生物標(biāo)志物：無(wú)創(chuàng)分型，精準(zhǔn)區(qū)分三類人群

研究通過(guò)隨機(jī)森林 + MUVR（最小無(wú)偏變量篩選）模型，成功找到能夠精準(zhǔn)區(qū)分不同疾病表型的血漿代謝標(biāo)志物，僅通過(guò)外周血檢測(cè)即可實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)分型：

? 區(qū)分 HT-MetS 與單純 HTN：正辛醛、磷酸二乙酯、L-巖藻糖、花生四烯

? 區(qū)分 HT-MetS 與 NT-MetS：卟膽原、4-羥基視黃酸、十七烷酸。

這些代謝物主要屬于羧酸類、有機(jī)氧化合物、脂肪酰類，部分標(biāo)志物已被證實(shí)與脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，具備成為臨床早期篩查指標(biāo)的潛力。

圖1. 四個(gè)研究組中的代謝物表達(dá)分析

2、轉(zhuǎn)錄組層面：鎖定異常表達(dá)的代謝核心基因

通過(guò)白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn) HTN 合并 MetS 患者存在大量代謝相關(guān)基因異常表達(dá)：

? 對(duì)比單純 HTN：異常基因集中在碳代謝、脂肪酸代謝、類固醇激素合成通路，核心基因?yàn)?ACOT1、CYP11A1、CS、HSD17B6、ACADSB 等；

? 對(duì)比血壓正常 MetS：異常基因集中在甘油磷脂代謝、肌醇磷酸代謝通路，核心基因?yàn)?LPCAT3、DGKH、PLD4、LPIN2 等。

這些基因的異常表達(dá)，直接導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)、糖、氨基酸代謝通路紊亂，是疾病發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。

3、多組學(xué)整合：四大核心通路，成為致病關(guān)鍵

將代謝組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)聯(lián)合分析，研究證實(shí)：脂質(zhì)與糖代謝紊亂是 HTN 合并 MetS 的核心病理特征，其中四條通路在疾病進(jìn)展中發(fā)揮核心作用：

? 鞘脂代謝

? 甘油磷脂代謝

? 肌醇磷酸代謝

? 磷脂酰肌醇信號(hào)系統(tǒng)

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)嘌呤代謝、膽汁酸合成、色氨酸代謝等通路存在顯著異常，共同構(gòu)成了 HTN 合并 MetS 的代謝紊亂網(wǎng)絡(luò)。

圖2. 代謝途徑中差異表達(dá)基因與差異表達(dá)代謝物的綜合分析

4、基因-代謝物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：揭示疾病內(nèi)在關(guān)聯(lián)

Spearman 相關(guān)性分析（|R|>0.6，P<0.05）顯示，關(guān)鍵代謝物與差異基因存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)：

? 4-羥基視黃酸與 PLD4 基因顯著相關(guān)，參與脂質(zhì)修飾與血管功能調(diào)控；

? 次黃嘌呤與 ACE2 基因正相關(guān)，關(guān)聯(lián)腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血壓調(diào)節(jié)。

這些關(guān)聯(lián)為后續(xù)靶向藥物研發(fā)提供了明確的分子靶點(diǎn)。

四、研究局限與未來(lái)展望

本研究作為 HTN 合并 MetS 多組學(xué)領(lǐng)域的重要探索，也存在一定局限性：

1、樣本量相對(duì)較小，且為單中心橫斷面研究，未來(lái)需開展多中心、大樣本、前瞻性研究驗(yàn)證標(biāo)志物與通路的可靠性；

2、缺乏體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，后續(xù)需通過(guò)動(dòng)物模型、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)核心通路的致病機(jī)制；

3、未分析基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)與可變剪接，縱向研究將更貼合臨床疾病進(jìn)展規(guī)律。

團(tuán)隊(duì)表示，未來(lái)將持續(xù)聚焦 HTN 合并 MetS 的機(jī)制研究，推動(dòng)標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化與靶向藥物研發(fā)，為心血管代謝疾病的精準(zhǔn)防治貢獻(xiàn)力量。

五、結(jié)語(yǔ)

HTN 合并 MetS 的防控，是我國(guó)心血管疾病防治工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)。崔兆強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，以整合多組學(xué)為利器，系統(tǒng)解析了 HTN 合并 MetS 的代謝與基因特征，鎖定核心生物標(biāo)志物與致病通路，為臨床早篩、早診、精準(zhǔn)治療提供了全新思路。

相信隨著研究的不斷深入，這些分子成果將快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用工具，為萬(wàn)千 HTN 合并 MetS 患者帶來(lái)更精準(zhǔn)、更有效的診療方案。

引用本文：Wei, Feng1,2,3,4,5; Zhang, Yongqiao1,2,3,4,5; Gong, Jiaxin1,2,3,4,5; Tang, Minna1,2,3,4,5; Zhang, Ningzhi1,2,3,4,5; Shi, Hongtao1,2,3,4,5; Hu, Jialu1,2,3,4,5; Yao, Zhifeng1,2,3,4,5; Cui, Zhaoqiang1,2,3,4,5,*. Identification of key metabolic pathways and biomarkers in hypertensive metabolic syndrome through integrative multi-omics analysis. Cardiology Plus 10(4):p 279-289, October-December 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000124

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