Nat Neurosci：記性斷崖式衰退！中山大學唐亞梅/林偉杰/葉小菁揭示AD早期認知損傷新機制

人老了以后容易忘事、糊涂，很多都是因為大腦里的 “垃圾” 清不出去。我們的腦子每天都會產生代謝廢物，有一種叫β 淀粉樣蛋白的 “壞東西”，如果清理不及時，就會越堆越多，把大腦 “堵壞”，慢慢就變成了阿爾茨海默病。

大腦里本來有一套自帶的 “排污系統”，負責把這些垃圾排出去。可很多人還沒明顯癡呆時，這套系統就已經不好使了，但大家一直不知道到底是哪里壞了、為什么會壞。這項研究就是想弄清楚：大腦的排污系統到底是怎么失靈的，為早點預防和改善記憶衰退找到新方向。

基于此，2026年4月15日，中山大學孫逸仙紀念醫院唐亞梅、林偉杰、中山大學中山醫學院葉小菁研究團隊在《nature neuroscience》雜志發表了“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+ -mediated increases in astrocytic cholesterol”，揭示了β淀粉樣蛋白通過鈣離子調控星形膠質細胞膽固醇，引發AD模型小鼠類淋巴系統功能障礙。

以5xFAD 阿爾茨海默病模型小鼠為對象，揭示Aβ 寡聚體通過激活Gq GPCR引發星形膠質細胞 Ca2?過度活躍，上調膽固醇合成，導致AQP4 極性破壞、內吞溶酶體降解，進而引發類淋巴系統功能障礙、Aβ 清除下降與認知損傷；抑制星形膠質細胞 Ca2?活性或膽固醇合成（如阿托伐他汀、敲低 Sqle）可恢復類淋巴功能、減輕病理并改善認知，為AD 早期干預提供新靶點。

圖一 Aβ引發星形膠質細胞鈣活動異常導致AD早期認知下降

作者利用微型在體雙光子成像觀察發現，4–5月齡的5xFAD阿爾茨海默病模型小鼠內側前額葉皮層的星形膠質細胞出現鈣離子活動異常增高、同步性紊亂的現象，進一步實驗證實這種改變是由 Aβ 寡聚體通過 Gq GPCR 信號通路誘發，并非手術操作帶來的假象。

在前扣帶回皮層也觀察到一致的鈣離子異常升高，說明Aβ是AD早期星形膠質細胞鈣離子過度活躍的關鍵誘因。

更重要的是，在模型小鼠中特異性抑制這條異常通路，可以顯著改善物體識別、空間記憶、情境記憶等多項認知功能，且不影響運動和情緒；而在正常小鼠中抑制該通路反而會損傷認知，說明這一機制具有疾病特異性。

整體結果表明，Aβ引起的星形膠質細胞鈣離子異常，是導致AD早期認知下降的重要原因。

圖二 化學遺傳學激活星形膠質細胞鈣活動會加重AD早期認知損傷

為進一步確立星形膠質細胞Ca2?活動與早期認知障礙的因果關系，作者利用化學遺傳學特異性升高5xFAD小鼠內側前額葉皮層星形膠質細胞的Ca2?活性，結果顯示配體C21可顯著增強 Ca2?信號并提高 c-Fos 水平，且該效應可被 iβARK 阻斷，同時不會引發細胞脫敏；

連續14 天給予 C21可使星形膠質細胞 Ca2?活動持續增強并產生累積效應。

行為學實驗進一步證實，長期升高星形膠質細胞 Ca2?活動會顯著加重5xFAD 小鼠在Morris水迷宮中的空間學習與長期記憶障礙，直接證明星形膠質細胞 Ca2?過度活躍可惡化 AD 早期認知損傷。

圖三 抑制星形膠質細胞膽固醇合成可修復類淋巴并改善認知

為了弄清星形膠質細胞產生的膽固醇在AD早期的作用，作者在模型小鼠腦內特異性敲低膽固醇合成關鍵基因Sqle，成功降低了星形膠質細胞的膽固醇與脂滴積累。

結果發現，這一操作能恢復類淋巴系統清除功能、修復 AQP4 極性、減少淀粉樣蛋白沉積并顯著改善小鼠的空間記憶和物體識別能力，且不影響運動與情緒。

更重要的是，這種保護只針對患病小鼠，在正常小鼠中降低膽固醇反而會損傷記憶，說明膽固醇在生理和病理狀態下作用不同。

總結

該研究首次揭示Aβ通過鈣離子介導星形膠質細胞膽固醇升高，引發類淋巴系統功能障礙這一新機制，為阿爾茨海默病早期認知損傷提供了關鍵理論解釋，并提出抑制星形膠質細胞鈣活動與膽固醇合成作為AD防治的全新潛在靶點，具有重要的基礎研究與轉化價值。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02261-9

小編的話：

你有沒有過這樣的瞬間：話到嘴邊卻忘了要說什么，鑰匙明明在手里卻四處尋找？以前我們把這叫作“年紀大了，記性不好”。

現在，中山大學孫逸仙紀念醫院唐亞梅、林偉杰與中山大學中山醫學院葉小菁團隊在《自然·神經科學》上發表的研究告訴我們，這可能是大腦里的“清潔工”累壞了——β淀粉樣蛋白這個“垃圾”堆得太多，堵住了清理通道。

所以，當你下次又忘了事，可以把這篇轉給家人，然后告訴TA：“別擔心，科學家正在想辦法，幫我們大腦的保潔系統重新上崗。”

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