體外BE未通過(guò)，又一品種上市失敗

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藥圈觀察局，最新觀察： ?

近日，金陵藥業(yè)申報(bào)的碳酸司維拉姆干混懸劑上市申請(qǐng)，被國(guó)家藥監(jiān)局正式駁回，原因是現(xiàn)有資料不能支持該藥品體外生物等效性結(jié)論。

這事鬧的，某些人該問(wèn)責(zé)。

碳酸司維拉姆是一種非吸收性磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合物，通過(guò)在胃腸道內(nèi)與磷酸根離子結(jié)合，減少腸道對(duì)磷的吸收，從而降低血清磷水平。其最大優(yōu)勢(shì)是不含鈣、不含金屬，不會(huì)引起高鈣血癥和金屬蓄積，是目前慢性腎臟病（CKD）透析患者高磷血癥的一線治療藥物。

該品種原研是美國(guó)健贊公司（Genzyme），2011年被賽諾菲收購(gòu)。

原研片劑（商品名：諾維樂(lè)）于2013年進(jìn)入中國(guó)。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2024年碳酸司維拉姆片在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售額已約13.9億元人民幣，市場(chǎng)基礎(chǔ)深厚。

國(guó)內(nèi)獲批了幾家

碳酸司維拉姆干混懸劑，應(yīng)該僅3家企業(yè)獲批。

杭州安元生物于2024年1月獲批，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)碳酸司維拉姆干混懸劑，擁有0.8g和2.4g雙規(guī)格。

濟(jì)民可信集團(tuán)旗下南京恒生制藥 于2024年9月獲批，為國(guó)內(nèi)第二家視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。

昆藥集團(tuán)全資子公司昆明貝克諾頓制藥于2025年7月獲批，為第三家。

目前該劑型還有國(guó)藥致君、山東百諾、福建博悅醫(yī)藥（民生藥業(yè)）、山東新華制藥報(bào)產(chǎn)在審。

大概失敗原因

對(duì)于一種全身幾乎不吸收、僅在胃腸道局部發(fā)揮作用的聚合物藥物而言，體外生物等效性研究，尤其是體外磷結(jié)合試驗(yàn)，是替代人體生物等效性研究、證明其療效一致性的黃金標(biāo)準(zhǔn)。這一步的失敗，意味著仿制藥最核心的仿字未能成立。

失敗原因估計(jì)就是以下之一：

原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性不匹配。原料藥的交聯(lián)度、可滴定胺含量或粒度分布與參比制劑存在顯著差異，導(dǎo)致磷結(jié)合能力不同

處方工藝缺陷。處方中輔料的種類(lèi)或用量不當(dāng)，導(dǎo)致藥物溶脹速度過(guò)快或過(guò)慢，影響磷結(jié)合動(dòng)力學(xué)

體外試驗(yàn)方法學(xué)問(wèn)題。模擬胃腸道條件不精準(zhǔn)（如 pH 值、離子強(qiáng)度、攪拌速度），或試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)性差，無(wú)法證明與參比制劑的等效性

干混懸劑分散性不佳。藥物粉末遇水后易形成凝膠膜包裹內(nèi)部顆粒，導(dǎo)致磷結(jié)合不完全，體外試驗(yàn)結(jié)果偏低。