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近期，北京師范大學系統科學學院李輝教授團隊，聯合中科院物理研究所竇碩星研究員、南方醫科大學榮知立教授，通過巧妙地引入了dCas9-SunTag系統作為“物理探針”，深入解析了細胞核內特定DNA位點對胞外滲透壓變化的響應規律。研究發現，胞外滲透壓能像“開關”一樣靈敏調控dCas9-SunTag系統對目標DNA的標記效率：低滲環境顯著增加了基因位點標記點的數量與熒光強度，而高滲環境則產生相反效果。這種調控表現出即時性、可逆性和可重復性。
關鍵詞：滲透壓、核內擁擠度、DNA標記、基因轉錄調控
李輝丨作者
趙思怡丨編輯
論文標題：Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells 論文地址：https://doi.org/10.1038/s41467-025-66160-6 發表時間：2025年11月26日 發表期刊：nature communications
作者介紹：
在自然條件下，細胞時刻經歷著胞外環境的波動，這些變化會顯著改變胞內的生物物理性質，進而重塑細胞功能。在復雜的環境因素中，滲透壓尤為關鍵，它直接參與調控細胞遷移、分裂、分化以及組織穩態等核心生命活動。過往研究表明，胞外滲透壓能從多方面重塑細胞內的微環境，例如調節細胞膜張力、重構細胞骨架網絡、改變細胞質內的分子擁擠度與擴散動力學等。
北京師范大學系統科學學院李輝教授團隊長期致力于生物物理與復雜生命系統研究。依托自主搭建的生物高分辨動力學成像平臺、以及發展的統計物理定量方法，系統揭示了滲透壓在細胞多層級的物理調控機制：在細胞膜層面，證實通過重塑水通道蛋白內的能壘可顯著加速滲透壓驅動的細胞體積響應 [J. Am. Chem. Soc. 146, 13588 (2024)]；在細胞質層面，發現滲透壓引起的細胞質內部擁擠度變化能直接重塑胞內輸運動力學，進而決定細胞凋亡進程 [PNAS 115, 12115 (2018)]，以及驅動細胞遷移模式切換[Nat. Commun. 14, 5166 (2023)]；在胞內結構組織層面，揭示了滲透壓可通過改變擁擠環境有效調控生物大分子相分離（LLPS）的閾值與動力學規律 [Adv. Sci. 11, 2308338 (2024)]；在多細胞組織層面，闡明了滲透壓通過調節細胞間隙液流來決定組織的多孔彈性力學本構 [Nat. Phys. 21, 1311 (2025)]。
盡管滲透壓對細胞膜與細胞質的調控規律已有較為系統的認知，但其對“細胞指揮中樞”——細胞核的影響仍不明確。細胞核內高度折疊的染色質構筑了極端擁擠且復雜的微環境。長期以來，缺乏能夠精準定位到特定基因位點、且能實時感知局域物理微環境（如擁擠度）變化的探針。這一技術瓶頸導致我們難以在活細胞原位解析外部物理環境是如何跨越細胞膜與細胞質、最終干預細胞核內基因轉錄等核心生命功能，制約了該領域的深入探索。
本篇論文通過巧妙地引入了dCas9-SunTag系統作為“物理探針”，深入解析了細胞核內特定DNA位點對胞外滲透壓變化的響應規律。研究發現，胞外滲透壓能像“開關”一樣靈敏調控dCas9-SunTag系統對目標DNA的標記效率：低滲環境顯著增加了基因位點標記點的數量與熒光強度，而高滲環境則產生相反效果。這種調控表現出即時性、可逆性和可重復性（圖1）。
圖1. 滲透壓對dCas9-SunTag系統標記DNA效率的快速、可逆調控
更重要的是，該物理響應直接映射到了生物功能上。團隊通過跨尺度測量系綜水平的基因表達量和單分子水平的mRNA轉錄爆發頻率，證實了基因轉錄效率對滲透壓的響應模式與熒光標記的動態演化完全一致（圖2）。
圖2. 滲透壓調控目標基因的轉錄水平及mRNA爆發頻率
機制解析表明，“核內擁擠度”是連接胞外物理信號與核內基因功能的關鍵紐帶。胞外滲透壓的變化直接影響了細胞核內部的擁擠環境，進而調節了生物分子（無論是熒光蛋白還是轉錄因子）與dCas9-SunTag復合體之間的“結合-解離”化學平衡，最終實現了對DNA標記和基因轉錄的物理調控（圖3）。
這項工作不僅揭示了胞外滲透壓作為一種關鍵物理量，如何影響細胞核內基因行為的物理機制，更確立了dCas9-SunTag系統作為一種能夠原位感知核內局域擁擠度的新型探針，為精準調控基因表達及探測細胞核對外界環境的動態響應提供了全新策略。
該工作以“Osmotic pressure regulates DNA labelling and transcription with dCas9-SunTag system in live cells”為題發表于Nature Communications17, 773 (2026)。李輝教授、竇碩星研究員、榮知立教授為共同通訊作者，魏坦琳博士和楊小鳳研究生為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中國科學院、廣州國家實驗室等項目的資助。
圖3. 滲透壓通過改變核內擁擠度及動力學，進而調控DNA標記和基因轉錄
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