難溶藥物如何實現(xiàn)口服給藥？關(guān)鍵在于這些技術(shù)

編者按：隨著藥物研發(fā)不斷向更復雜的化學空間拓展，越來越多候選藥物面臨水溶性不足、口服吸收受限等挑戰(zhàn)。尤其是在蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）、大環(huán)肽等“超越五規(guī)則”（beyond rule of five，bRo5）分子不斷涌現(xiàn)的背景下，傳統(tǒng)口服制劑策略已難以滿足新一代藥物的開發(fā)需求。近年來，無定形固體分散體（amorphous solid dispersions，ASD）與脂質(zhì)基制劑（lipid-based formulations，LBF）逐漸成為提升難溶藥物口服生物利用度的兩類核心策略，其中以噴霧干燥分散（spray-dried dispersion，SDD）為代表的先進制劑技術(shù)，正在為復雜分子的口服遞送提供新的解決路徑。與此同時，如何將這些制劑理念轉(zhuǎn)化為可規(guī)模化、可持續(xù)的工業(yè)化方案，也成為推動創(chuàng)新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對難溶藥物口服遞送制劑策略的最新進展進行了系統(tǒng)綜述。本文將基于該綜述內(nèi)容，為讀者介紹ASD、LBF及SDD技術(shù)在提升藥物生物利用度方面的應用。

在藥物研發(fā)的早期階段，科學家們越來越頻繁地遇到一個問題：藥物不易溶解于水。

對于口服藥物而言，這意味著其在胃腸道中的溶解速度受限，進入血液循環(huán)的藥物量隨之減少，從而影響治療效果。如何讓這些“難溶藥物”在人體內(nèi)順利釋放并被有效吸收，已成為現(xiàn)代制劑科學亟待解決的重要課題。

在過去幾十年里，研究人員開發(fā)了多種策略來改善藥物溶解度并提升吸收效率。其中，無定形固體分散體（ASD）與脂質(zhì)基制劑（LBF）逐漸成為應用最廣泛的兩類口服溶解度增強策略。而在ASD技術(shù)體系中，噴霧干燥分散（SDD）技術(shù)正發(fā)揮著越來越重要的作用，成為幫助復雜藥物實現(xiàn)口服給藥的重要工具。

為什么越來越多藥物難以口服？

傳統(tǒng)小分子藥物通常具有較好的溶解性和吸收能力，因此可以通過簡單的片劑或膠囊實現(xiàn)口服給藥。然而近年來，藥物研發(fā)逐漸進入更復雜的化學空間。例如：

• 蛋白降解靶向嵌合體

• 大環(huán)肽

• 高疏水性小分子

這些分子往往具有更高的分子量、更強的疏水性以及更加復雜的結(jié)構(gòu)特征，因此通常屬于“超越五規(guī)則”（bRo5）的化學空間。

這類分子的共同挑戰(zhàn)在于：溶解度低、通透性有限，難以通過口服實現(xiàn)有效吸收。因此，僅依靠分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化往往難以解決問題。制劑技術(shù)需要在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過改變藥物在體內(nèi)的釋放方式，幫助這些復雜分子實現(xiàn)有效遞送。

兩種主流策略：ASD與LBF

在眾多提升溶解度的方法中，ASD與LBF已成為應用最為廣泛的兩類策略。

ASD：讓藥物保持無定形狀態(tài)

ASD的核心思路是將藥物分子分散于聚合物基質(zhì)中，使其保持無定形（amorphous）狀態(tài)。

與晶體結(jié)構(gòu)相比，無定形藥物通常具有更高的表觀溶解度，因此在進入胃腸道后更容易形成高濃度溶液，從而提升吸收效率。此外，聚合物還可以抑制藥物重新結(jié)晶，使超飽和溶液能夠維持更長時間，從而進一步提高藥物的體內(nèi)暴露水平。

LBF：讓藥物“藏”在脂質(zhì)體系中

與ASD不同，LBF通過將藥物溶解在油脂、表面活性劑及共溶劑組成的體系中，在胃腸道環(huán)境中形成乳化或膠體結(jié)構(gòu)，使藥物保持在溶解狀態(tài)。這些脂質(zhì)體系可以：

• 提高藥物在腸道液體中的溶解度

• 促進藥物從制劑中釋放

• 為吸收提供穩(wěn)定的藥物儲庫

盡管結(jié)構(gòu)形式不同，但ASD與LBF有著共同的目標：在胃腸道中形成并維持超飽和藥物溶液，從而提高自由藥物濃度并促進吸收。

SDD：ASD技術(shù)中的關(guān)鍵工藝

在ASD體系中，常見的制備方法主要包括：

• 噴霧干燥（spray drying）

• 熱熔擠出（hot melt extrusion）

其中，噴霧干燥技術(shù)因其良好的適應性以及可規(guī)模化生產(chǎn)的優(yōu)勢，已成為應用最廣泛的制備方法之一。通過該工藝制備得到的制劑被稱為噴霧干燥分散。

在這一過程中，藥物與聚合物首先溶解于溶劑體系中，再通過噴霧干燥形成微米級顆粒，使藥物在聚合物基質(zhì)中實現(xiàn)均勻分散，從而獲得穩(wěn)定的無定形分散體系。

SDD顆粒工程：不僅僅是干燥

噴霧干燥不僅是一個簡單的干燥過程，更是一種重要的顆粒工程技術(shù)。研究表明，通過調(diào)節(jié)噴霧條件和配方組成，可以獲得不同形貌的顆粒，像是皺縮的“葡萄干狀”顆粒，或中空的“氣球狀”顆粒。這些顆粒結(jié)構(gòu)會直接影響：

• 粉體流動性

• 壓片性能

• 制造穩(wěn)定性

• 下游生產(chǎn)效率

因此，在工業(yè)開發(fā)過程中，SDD制備往往需要與片劑處方設計進行協(xié)同優(yōu)化，以實現(xiàn)最佳的生物性能和生產(chǎn)效率。例如，通過同時優(yōu)化SDD顆粒結(jié)構(gòu)與片劑配方，可以在保持穩(wěn)定性和生物利用度的同時顯著減少患者需要服用的藥物數(shù)量。

面向PROTAC與大環(huán)肽的新機遇

隨著PROTAC、大環(huán)肽等復雜分子的不斷出現(xiàn)，傳統(tǒng)口服制劑正面臨越來越大的挑戰(zhàn)。這些分子通常具有高分子量、強疏水性、較差的膜通透性，因此更難通過常規(guī)片劑實現(xiàn)有效吸收。在這種情況下，ASD與SDD技術(shù)提供了一種重要解決方案。通過在胃腸道中形成持續(xù)的超飽和藥物溶液，這些制劑能夠維持較高的自由藥物濃度，從而提高吸收效率。對于許多bRo5分子而言，這類制劑策略正在成為實現(xiàn)口服給藥的重要路徑。

制劑技術(shù)正在不斷融合

值得注意的是，ASD與LBF這兩種技術(shù)并不是彼此孤立發(fā)展的。

近年來，研究人員開始在ASD體系中引入表面活性劑，或在LBF體系中加入聚合物，以進一步擴大制劑設計空間。隨著藥物分子結(jié)構(gòu)日益復雜，這種技術(shù)融合趨勢也將愈發(fā)明顯。

未來，制劑科學的目標將不僅僅是“改善溶解度”，而是通過更加精細化的設計，使復雜藥物能夠在人體內(nèi)以更理想的方式釋放和吸收。

而隨著藥物研發(fā)不斷向更加復雜的分子結(jié)構(gòu)邁進，口服遞送能力正逐漸成為決定新藥開發(fā)成敗的重要因素之一。與此同時，噴霧干燥分散技術(shù)在難溶藥物口服遞送中的價值不斷凸顯，如何將這一制劑策略高效轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定、可規(guī)模化的工業(yè)解決方案，也成為藥物開發(fā)過程中越來越重要的一環(huán)。從工藝開發(fā)到生產(chǎn)放大，再到臨床和商業(yè)化階段的持續(xù)供應，企業(yè)需要具備完整的技術(shù)平臺與成熟的制造體系，才能充分發(fā)揮SDD技術(shù)在提升藥物生物利用度方面的潛力。在這一背景下，具備一體化研發(fā)與生產(chǎn)能力的平臺，正幫助創(chuàng)新藥企業(yè)將先進制劑理念快速轉(zhuǎn)化為可落地的開發(fā)路徑。

藥明康德旗下合全藥業(yè)（WuXi STA）依托完善的一體化制劑開發(fā)與生產(chǎn)平臺，建立了覆蓋研發(fā)早期至商業(yè)化階段的噴霧干燥分散技術(shù)體系，為難溶性小分子藥物的生物利用度提升提供系統(tǒng)性解決方案。SDD作為當前提升低溶解度化合物口服吸收的關(guān)鍵技術(shù)之一，通過將活性成分以無定形狀態(tài)分散于聚合物基質(zhì)中，有效改善溶解性與體內(nèi)暴露水平。基于跨職能協(xié)同團隊，合全藥業(yè)可實現(xiàn)原料藥與制劑開發(fā)并行推進，從臨床前研究到商業(yè)化生產(chǎn)階段持續(xù)加速項目進程，兼顧效率與成本優(yōu)勢。平臺配備多規(guī)格噴霧干燥設備，支持從實驗室規(guī)模（50 mg–1 kg）到臨床及商業(yè)化生產(chǎn)（1–100+ kg）的無縫放大，并可開發(fā)片劑、膠囊、粉劑及顆粒劑等多種口服劑型，滿足不同分子特性與臨床需求。依托全球持續(xù)擴展的產(chǎn)能與成熟的工藝經(jīng)驗，團隊已累計完成大量生產(chǎn)批次，能夠在保證質(zhì)量一致性的前提下實現(xiàn)快速技術(shù)轉(zhuǎn)移與規(guī)模化制造，為合作伙伴在IND申報、臨床推進及上市準備過程中提供穩(wěn)定、靈活且可持續(xù)的生物利用度賦能支持。

參考資料：

[1] Ueda K, Porter CJH, Goodwin A, Taylor LS. The expanding role of formulations to enable oral delivery of poorly water-soluble drugs. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 2. doi: 10.1038/s41573-026-01407-5. Epub ahead of print. PMID: 41927892.

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