科學(xué)通報(bào) | 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究秦成峰團(tuán)隊(duì)綜述甲型病毒性肝炎疫苗研究進(jìn)展

近日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“甲型病毒性肝炎疫苗研究進(jìn)展”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了甲型肝炎病毒的基因組結(jié)構(gòu)及其抗原表位特征，深入分析了現(xiàn)有疫苗的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與潛在局限，并對(duì)新型疫苗的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行梳理，旨在為下一代疫苗的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)和理論支持。

甲型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)甲肝）是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）引發(fā)的急性肝臟炎癥性疾病，主要經(jīng)糞-口途徑傳播。全球范圍內(nèi)，甲肝仍是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2019年數(shù)據(jù)顯示其導(dǎo)致1.59億新發(fā)感染和3.9萬(wàn)死亡病例。盡管多數(shù)甲肝患者可自愈，但成人感染后易發(fā)展為重癥肝炎，凸顯了預(yù)防接種的重要性。

從病毒學(xué)角度深入認(rèn)識(shí)HAV，是疫苗研發(fā)的科學(xué)基石。HAV為小核糖核酸病毒科嗜肝病毒屬成員，其基因組是一條約7.5 kb的單股正鏈RNA，編碼一個(gè)多聚蛋白（圖1）。該多聚蛋白經(jīng)病毒蛋白酶3Cpro與宿主蛋白酶協(xié)同加工后，形成4個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（VP1-VP4）和6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（2B–2C、3A–3D）。HAV在生命周期中以不同形式存在：在血液和肝細(xì)胞內(nèi)，它通常被宿主細(xì)胞膜包裹，形成“準(zhǔn)包膜病毒”（eHAV），可逃逸中和抗體識(shí)別但仍具感染性；隨膽汁進(jìn)入腸道后，eHAV失去包膜轉(zhuǎn)化為“無(wú)包膜病毒”（nHAV），隨糞便排出，是主要的傳播形式。

圖1HAV基因組及其編碼蛋白示意圖（注：IRES：內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)；* 3Cpro切割位點(diǎn)；A（紫色）：自激活；H （綠色）：未知宿主蛋白酶）

HAV的抗原表位，特別是能被中和抗體識(shí)別的位點(diǎn)，是疫苗設(shè)計(jì)的核心靶標(biāo)（表1）。早期研究利用單克隆抗體篩選等技術(shù)，在VP1和VP3蛋白上鑒定出多個(gè)關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)（如VP3的Asp-70、Gln-74，VP1的Ser-102、Val-171等）。近年來(lái)，冷凍電鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)揭示了中和表位主要集中于衣殼蛋白VP1、VP2和VP3共同構(gòu)成的、位于五聚體界面的一個(gè)保守的“峽谷”區(qū)域。這一構(gòu)象表位是誘導(dǎo)保護(hù)性抗體的關(guān)鍵。此外，研究也證實(shí)HAV特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞在控制病毒復(fù)制和減輕肝損傷中發(fā)揮重要作用，為設(shè)計(jì)能激發(fā)細(xì)胞免疫的新疫苗提供了依據(jù)。

基于對(duì)HAV的深入理解，人類(lèi)已成功開(kāi)發(fā)出兩大類(lèi)預(yù)防性疫苗，滅活疫苗和減毒活疫苗，它們共同構(gòu)成了當(dāng)前全球甲肝防控的主力軍。國(guó)外上市的甲肝滅活疫苗主要包括葛蘭素史克的賀福立適（Havrix）、默沙東的維康特（VAQTA）、賽諾菲巴斯德的巴維信（Avaxim）和瑞士博爾納的愛(ài)巴蘇（Epaxal）。長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)，滅活疫苗接種者體內(nèi)保護(hù)性抗體可維持25~30年之久。中國(guó)在這一領(lǐng)域也取得了令人矚目的成就，北京科興的孩爾來(lái)福（Healive）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的“維賽瑞安”不僅滿足了國(guó)內(nèi)需求，其保護(hù)效果和持久性也得到了國(guó)際認(rèn)可。

與滅活疫苗不同，減毒活疫苗通過(guò)特殊傳代培養(yǎng)獲得毒力減弱的病毒株，模擬自然感染過(guò)程，通常只需單劑接種即可誘發(fā)長(zhǎng)期免疫記憶。中國(guó)自主研發(fā)的H2株（維賽瑞吉）和L-A-1株（海威克）減毒活疫苗，憑借其成本效益高、接種程序簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，特別適用于衛(wèi)生資源有限的中高流行地區(qū)。目前，我國(guó)是全球唯一同時(shí)批準(zhǔn)使用兩類(lèi)疫苗的國(guó)家。

在現(xiàn)有疫苗取得顯著成效的同時(shí)，新一代甲肝疫苗研發(fā)正朝著更安全、更高效的方向發(fā)展。重組蛋白疫苗通過(guò)表達(dá)關(guān)鍵抗原蛋白誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；病毒樣顆粒疫苗模擬真實(shí)病毒結(jié)構(gòu)，免疫原性更強(qiáng)。這些新技術(shù)平臺(tái)正在加速推動(dòng)疫苗升級(jí)換代。

盡管疫苗已取得顯著成效，全球甲肝防控仍面臨三大挑戰(zhàn)：許多高流行國(guó)家尚未將甲肝疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃；HIV感染者、老年人等特殊人群免疫應(yīng)答不足；病毒體外培養(yǎng)效率低，制約大規(guī)模生產(chǎn)。世界衛(wèi)生組織建議各國(guó)應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)變化，制定針對(duì)性接種策略。未來(lái)甲肝防控需從多維度推進(jìn)，利用反向遺傳學(xué)技術(shù)改造病毒株，提升其體外增殖能力；開(kāi)發(fā)新型佐劑以增強(qiáng)免疫應(yīng)答、降低抗原用量；以及探索mRNA疫苗等新技術(shù)平臺(tái)，最終實(shí)現(xiàn)區(qū)域性消除目標(biāo)。

軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員團(tuán)隊(duì)趙慧副研究員為本文的通訊作者，博士研究生阮若彤為第一作者。該工作得到了病原微生物生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主研究基金項(xiàng)目（SKLPBS2405 ）資助。

文章信息

阮若彤，馬青青，陳奇，等.甲型病毒性肝炎疫苗研究進(jìn)展. 科學(xué)通報(bào), 2026.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5710.

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