《Science》揭示腸內(nèi)分泌細(xì)胞是早期發(fā)育的“先鋒指揮官”

腸道微生物群、免疫系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用，共同調(diào)節(jié)成年期的腸道生理機(jī)能。然而，關(guān)于在發(fā)育過程中確立腸道生理機(jī)能的機(jī)制仍不清楚。

2026年4月2日，巴黎文理研究大學(xué)Pedro P. Hernandez團(tuán)隊(duì)在Science在線發(fā)表題為“IL-22 from enteroendocrine cells promotes early-life gut motility in zebrafish through the microbiota”的研究論文，該研究報(bào)告稱，在發(fā)育中的斑馬魚體內(nèi)，腸內(nèi)分泌細(xì)胞在受到微生物信號刺激后會分泌白細(xì)胞介素-22（IL-22），而淋巴細(xì)胞則在腸道內(nèi)大量聚集之前。在幼魚中，IL-22 影響了腸道微生物群，增加了乳酸桿菌科的豐度以及胃饑餓素（ghrelin）的表達(dá)，從而促進(jìn)腸道蠕動。

在 il22?/?斑馬魚中，通過將野生型斑馬魚的微生物群轉(zhuǎn)移過來或者僅引入植物乳桿菌，蠕動功能和胃饑餓素的表達(dá)得以恢復(fù)。IL-22 缺陷型小鼠在早期生命中也表現(xiàn)出腸道蠕動功能受損和胃饑餓素表達(dá)降低的情況，這表明其具有保守的功能。因此，在免疫系統(tǒng)成熟之前，腸內(nèi)分泌細(xì)胞通過控制微生物群來調(diào)節(jié)早期生命階段的腸道功能，從而通過 IL-22 來調(diào)控腸道微生物群。

成熟的腸道能夠整合并控制免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的信號傳遞，以調(diào)節(jié)食物的攝入和消化。一旦達(dá)到生物成熟階段，這些功能便是通過來自上述各個系統(tǒng)中不同細(xì)胞類型的精確協(xié)調(diào)來實(shí)現(xiàn)的。在胚胎發(fā)育后期，用于協(xié)調(diào)這些事件所需的并非所有細(xì)胞都存在或完全發(fā)育成熟，目前尚不清楚腸道生理機(jī)能是如何得以確保的。

此外，在這個發(fā)育階段，會接觸到外部環(huán)境并被復(fù)雜的微生物群落所占據(jù)，這對于腸道細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞）的成熟至關(guān)重要。在斑馬魚中，盡管成熟的淋巴細(xì)胞在 2 至 3 周齡時出現(xiàn)，但腸道對環(huán)境信號（包括微生物）的攝入和接觸早在受精后 4 天就開始了，這表明除了淋巴細(xì)胞之外，其他細(xì)胞可能在生命早期促進(jìn)腸道的穩(wěn)態(tài)。

在成人中，腸道淋巴細(xì)胞會產(chǎn)生對成人腸道穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。其中，白細(xì)胞介素-22（IL-22）尤為重要，因?yàn)槠涫荏w主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，而 IL-22 本身則在免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（ILC））中表達(dá)。對小鼠的研究表明，IL-22 能調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性、組織修復(fù)、宿主代謝以及微生物群的組成。

斑馬魚的 IL-22 能影響幼魚腸道微生物群的組成（圖源自Science）

淋巴細(xì)胞在小鼠出生后 2 至 3 周時才會在腸道中大量出現(xiàn)，在斑馬魚中則是受精后才會如此；然而，腸上皮內(nèi)分泌細(xì)胞（enteroendocrine cells，EEC）在這一之前階段就已經(jīng)存在并且具有功能。EEC 在昆蟲、魚類和哺乳動物中都是保守存在的，并且通過分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)來響應(yīng)各種刺激，從而調(diào)控腸道生理機(jī)能，包括腸道蠕動等。微生物群能夠通過刺激 EEC 信號分子的釋放來發(fā)揮其功能。因此，EEC 是調(diào)節(jié)早期腸道功能以及在發(fā)育過程中與微生物群相互作用的絕佳候選者。

利用斑馬魚模型的優(yōu)勢（如發(fā)育迅速、早期即可進(jìn)行環(huán)境暴露、體內(nèi)成像無需侵入性操作且具有透明性、易于進(jìn)行微生物群調(diào)控等），該研究檢測了 IL-22 在生命早期如何影響微生物群和腸道生理機(jī)能，并尋找了該細(xì)胞因子的細(xì)胞來源。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1707