貝伐珠單抗治療患者并發(fā)肝動(dòng)脈夾層并形成假性動(dòng)脈瘤

提示：該患者應(yīng)該是介入操作過程中，導(dǎo)管導(dǎo)絲暴力操作所致的動(dòng)脈損傷，與曾使用貝伐單抗似乎關(guān)系不大，但貝伐單抗在臨床使用中，有創(chuàng)操作中要提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)！

介入放射科醫(yī)師常接診接受貝伐珠單抗治療的結(jié)直腸癌患者。在患者用藥期間行有創(chuàng)操作時(shí)，該藥物可能與不良事件風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。

本病例報(bào)告回顧 1 例接受貝伐珠單抗治療的患者，在行釔?90 微球放射栓塞術(shù)的術(shù)前規(guī)劃血管造影時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥，并介紹后續(xù)診療經(jīng)過。

病例報(bào)告

患者男性，53 歲，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，轉(zhuǎn)診評(píng)估行釔?90 微球放射栓塞術(shù)。患者既往接受以奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的方案治療后病情進(jìn)展，肝臟呈雙葉受累、病灶僅局限于肝內(nèi)（圖 1）。因合并臨床基礎(chǔ)疾病，不適合外科手術(shù)切除。

就診時(shí)患者規(guī)律服用貝伐珠單抗（安維汀?，基因泰克公司，美國(guó)加州南舊金山），經(jīng)多次影像學(xué)檢查證實(shí)，單藥維持治療期間病情穩(wěn)定。

圖 1

術(shù)前正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET?CT）示肝左葉多發(fā)高代謝灶。

就診時(shí)向患者詳細(xì)介紹化學(xué)栓塞術(shù)與樹脂微球放射栓塞術(shù)（SIR?Spheres?，澳大利亞 Sirtex 醫(yī)療公司）兩種方案，包括治療規(guī)劃、就診次數(shù)、療效及不良反應(yīng)。患者強(qiáng)烈傾向門診治療，選擇行放射栓塞術(shù)。其不愿停用貝伐珠單抗（每 2 周給藥 1 次），遂計(jì)劃在其末次給藥后第 2 周末行術(shù)前靶血管造影定位。

造影定位過程中，首先超選腸系膜上動(dòng)脈（SMA），再行腹腔干動(dòng)脈造影，分別行數(shù)字減影血管造影（DSA）（圖 2A、2B）。

擬使用 4F Cobra 導(dǎo)管超選并以彈簧圈栓塞胃十二指腸動(dòng)脈（GDA）。導(dǎo)管初始未能超選胃十二指腸動(dòng)脈，在肝固有動(dòng)脈預(yù)計(jì)開口位置注射造影劑并緩慢回撤尋找開口。

但撤出導(dǎo)絲后未見血液回流，輕柔負(fù)壓回撤導(dǎo)管直至回血。

造影示肝總動(dòng)脈廣泛夾層，并累及肝左外葉段動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈及肝右動(dòng)脈開口（圖 2C）。

為避免夾層加重，立即終止操作。與患者溝通后，其希望待夾層數(shù)周修復(fù)后再嘗試治療。

考慮患者使用貝伐珠單抗，予充分抗凝存在顧慮，遂改用氯吡格雷（波立維?，百時(shí)美施貴寶/賽諾菲公司，美國(guó)新澤西州布里奇沃特）。

圖 2

（A）術(shù)前血管造影：腸系膜上動(dòng)脈造影，未見肝動(dòng)脈供血。

（B）術(shù)前血管造影：首次腹腔干動(dòng)脈造影。

（C）夾層形成后造影：胃十二指腸動(dòng)脈未顯影，肝左外葉段動(dòng)脈截?cái)啵梢娮愿慰倓?dòng)脈至肝右動(dòng)脈的螺旋狀線性充盈缺損。

4 周后患者返院復(fù)查血管造影定位。

肝功能正常，膽紅素＜1 mg/dL。腸系膜上動(dòng)脈造影示肝動(dòng)脈逆行供血，為首次檢查未見的新發(fā)表現(xiàn)（圖 3A）。腹腔干動(dòng)脈造影示肝總動(dòng)脈夾層入口處可見一較大假性動(dòng)脈瘤（圖 3B、3C），肝動(dòng)脈分支纖細(xì)，肝左外葉段分支仍閉塞。

圖 3

（A）復(fù)查血管造影：腸系膜上動(dòng)脈造影，新發(fā)肝動(dòng)脈逆行血流顯影。

（B）腹腔干動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影：肝總動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤。

（C）假性動(dòng)脈瘤局部放大：動(dòng)脈管腔狹窄，造影劑呈噴射狀進(jìn)入周圍缺損區(qū)。（D）肝總動(dòng)脈栓塞術(shù)后最終血管造影。

此時(shí)可選擇方案包括：覆膜支架置入覆蓋假性動(dòng)脈瘤，或置入裸金屬支架并經(jīng)支架網(wǎng)孔行彈簧圈栓塞假性動(dòng)脈瘤。

但考慮肝總動(dòng)脈殘余管腔細(xì)小，擔(dān)心任何植入器械均可能進(jìn)一步損傷病變血管，甚至導(dǎo)致災(zāi)難性破裂。結(jié)合已存在經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈的側(cè)支循環(huán)，決定行肝總動(dòng)脈彈簧圈栓塞術(shù)。

將微導(dǎo)管小心超選至假性動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)端肝總動(dòng)脈內(nèi)，由遠(yuǎn)及近釋放彈簧圈直至完全隔絕病灶（圖 3D）。

術(shù)后觀察數(shù)小時(shí)，患者好轉(zhuǎn)出院。數(shù)周后復(fù)查肝功能無明顯變化，后續(xù)由腫瘤內(nèi)科醫(yī)師予挽救性化療。

接受貝伐珠單抗治療的患者在行結(jié)腸、肝臟、胰腺及乳腺切除手術(shù)時(shí)，圍手術(shù)期并發(fā)癥是臨床關(guān)注重點(diǎn)。

貝伐珠單抗為抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體，常聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，用于新輔助或輔助治療。

該藥最早獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌，因此相較于其他腫瘤，其在結(jié)直腸癌中的療效與不良反應(yīng)報(bào)道更多。

目前尚無任何器官系統(tǒng)圍手術(shù)期并發(fā)癥的前瞻性隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在討論中。

2005 年 Scappaticci 等匯總兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，分析貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑分別聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、伊立替康/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的傷口愈合情況。接受治療前 28–60 天內(nèi)行手術(shù)的患者，貝伐珠單抗并未增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；而啟動(dòng)治療后再行手術(shù)的患者，傷口感染率顯著高于對(duì)照組（13% vs 3.4%）。

近期一項(xiàng)回顧性研究引發(fā)廣泛討論：Kesmodel 納入 81 例肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)前接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗的患者，與 44 例僅接受化療的對(duì)照組對(duì)比。研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 49%，對(duì)照組 43%，末次治療至手術(shù)中位時(shí)間 58 天、最短 31 天。作者認(rèn)為，在合理延長(zhǎng)停藥至手術(shù)間隔的前提下，貝伐珠單抗不增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。

該結(jié)論受到質(zhì)疑：與對(duì)照組相比，貝伐珠單抗組真空負(fù)壓封閉引流使用率更高、需手術(shù)處理的傷口裂開率更高，其他感染并發(fā)癥發(fā)生率 9%（對(duì)照組 2%），包括腹腔膿腫及 1 例膿毒癥死亡。

Cheon 等近期回顧術(shù)前接受貝伐珠單抗的結(jié)直腸癌、胰腺癌患者預(yù)后。

結(jié)直腸癌手術(shù)患者治療相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 1.3%–22%。其 critical 分析顯示，盡管部分研究中貝伐珠單抗相關(guān)并發(fā)癥更多，但以輕度為主；且停藥＞60 天的患者術(shù)后并發(fā)癥呈減少趨勢(shì)（1.8% vs 停藥＜60 天者 6.5%）。

目前有創(chuàng)操作的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高幅度、以及降低用藥患者并發(fā)癥的最佳策略仍不明確，但貝伐珠單抗可升高術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)已較為明確。

介入放射操作相關(guān)預(yù)后數(shù)據(jù)更為缺乏。

Erinjeri 等回顧 1108 例接受貝伐珠單抗患者的輸液港置入經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)術(shù)前＜2 周內(nèi)使用貝伐珠單抗，傷口裂開率顯著升高。多數(shù)介入操作為微創(chuàng)，部分學(xué)者推薦外科手術(shù)前停藥 6 周，對(duì)介入操作可能過于嚴(yán)格。

本例患者停藥 2 周后仍出現(xiàn)肝動(dòng)脈夾層，并進(jìn)展為較大假性動(dòng)脈瘤。肝動(dòng)脈夾層在動(dòng)脈靶向治療中發(fā)生率通常＜1%，雖不能確定與貝伐珠單抗直接相關(guān)，但肝動(dòng)脈夾層后出現(xiàn)此類嚴(yán)重結(jié)局罕見報(bào)道。

貝伐珠單抗具有放療增敏作用，臨床常傾向在用藥同期行釔?90 微球治療。但介入放射醫(yī)師需警惕：此背景下操作風(fēng)險(xiǎn)可能升高，操作應(yīng)格外謹(jǐn)慎。

內(nèi)容來源：謝波介入

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專委會(huì) 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告

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