Science子刊：安徽醫(yī)科大學揪出精子“隱形殺手”！

環(huán)境因素應激誘導的男性不育已成為一項重大公共衛(wèi)生問題。精子活力是成功受孕的關鍵。然而，環(huán)境應激導致精子活力下降的免疫學機制尚不明確。

2026年2月27日，安徽醫(yī)科大學王華獨立通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Epididymal macrophage senescence contributes to sperm motility decrease upon environmental stress”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，鉛、鎘和汞這三種典型環(huán)境應激源是導致精子活力下降的關鍵重金屬。作者揭示，環(huán)境應激可誘導附睪巨噬細胞衰老，而清除上述細胞能顯著緩解環(huán)境應激所致的精子活力下降。

體內(nèi)與體外實驗進一步證明，環(huán)境應激通過下調(diào)Foxo3表達誘導巨噬細胞衰老。機制上，環(huán)境應激可提高附睪Foxo3基因的N6-甲基腺苷修飾水平，并抑制FTO蛋白活性。體外過表達Fto基因或體內(nèi)補充S-腺苷同型半胱氨酸均可緩解環(huán)境應激誘導的巨噬細胞衰老。綜上，這些結(jié)果表明附睪巨噬細胞衰老是環(huán)境應激下精子活力下降的重要原因。清除衰老的附睪巨噬細胞將為預防男性不育提供一種全新的策略。

全球約有六分之一的人口受不孕癥影響，其中男性因素約占30%。一項來自中國的研究顯示，超過50%的男性不育癥由弱精子癥引起。研究發(fā)現(xiàn)，近年來與弱精子癥相關的男性不育疾病負擔持續(xù)上升。環(huán)境因素是導致精子活力下降的主要因素之一。重金屬是典型的環(huán)境應激源。隨著經(jīng)濟社會的快速發(fā)展，環(huán)境重金屬污染已成為全球性問題。來自電子廢棄物等來源的重金屬污染物難以生物降解，可在環(huán)境中長期累積，從而破壞水生和陸地環(huán)境的生態(tài)平衡。據(jù)估計，全球鎘（Cd）等重金屬的年排放量高達100萬噸，汞（Hg）的年排放量約為1500噸。人類在環(huán)境中常面臨多種重金屬的聯(lián)合暴露。近年來的動物研究初步發(fā)現(xiàn)，鎘與鉛（Pb）、鎘與銅（Cu）等重金屬聯(lián)合暴露可降低精子活力，但損害精子活力的關鍵重金屬仍存在爭議。聯(lián)合重金屬暴露影響精子活力的機制尚不清楚。

附睪內(nèi)存在獨特的免疫微環(huán)境，以確保精子的正常成熟。精子耐受與免疫防御之間的微妙平衡保護精子免受應激源的影響，而附睪免疫微環(huán)境的破壞是男性不育的重要原因。附睪免疫微環(huán)境紊亂的特征包括免疫細胞亞群失衡和促炎細胞因子釋放。值得注意的是，炎癥和免疫微環(huán)境紊亂也是免疫衰老的重要特征。此外，衰老的免疫細胞會產(chǎn)生促炎性的衰老相關分泌表型（SASPs），從而加劇炎癥。環(huán)境應激已被證實是免疫衰老的常見誘因。先前研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境應激可通過激活免疫失衡誘導附睪炎癥并損害生殖能力。單核吞噬細胞（MPs）是附睪中最關鍵的免疫細胞亞群。其中，在炎癥過程中釋放促炎細胞因子的巨噬細胞是促進附睪微環(huán)境紊亂的主要因素。綜上所述，作者推測環(huán)境應激可能通過誘導附睪巨噬細胞衰老并釋放促炎細胞因子，從而導致精子活力下降。

補充SAH可減輕環(huán)境應激誘導的附睪巨噬細胞衰老（圖片源自Science Advances）

表觀遺傳改變是衰老的重要原因之一。N6-甲基腺苷（m6A）修飾是真核生物中最常見的mRNA修飾，是一種重要的表觀遺傳調(diào)控機制。m6A修飾由去甲基化酶（ALKBH5和FTO）和甲基化酶（METTL3和METTL4）催化，可調(diào)控轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性、降解和翻譯。m6A已被證實可調(diào)控細胞衰老，例如先前研究發(fā)現(xiàn)抑制去甲基化酶會促進細胞衰老。本課題組先前研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境應激可升高睪丸中的m6A水平。作者假設環(huán)境應激可能通過m6A修飾誘導附睪巨噬細胞衰老。

在本研究中，作者通過橫斷面研究篩選出可損害精子活力的關鍵重金屬。隨后，作者利用關鍵重金屬混合物構(gòu)建了精子活力下降小鼠模型，并通過清除衰老的附睪巨噬細胞，明確了衰老巨噬細胞在環(huán)境應激誘導精子活力下降中的作用。進一步，作者通過體內(nèi)補充S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）以及體外過表達Fto的實驗，驗證了m6A修飾機制在環(huán)境應激誘導巨噬細胞衰老中的作用。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3591