移植藥學(xué)前沿文摘丨第39期:肝移植后代謝綜合征

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評(píng)”是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學(xué)術(shù)月評(píng)專(zhuān)欄，每月以移植用藥為主題展開(kāi)，旨在介紹國(guó)內(nèi)外移植藥物治療熱點(diǎn)，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，提高移植藥學(xué)服務(wù)水平。我們期望本專(zhuān)欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專(zhuān)家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點(diǎn)的平臺(tái)，并為尋求實(shí)用知識(shí)的一線(xiàn)移植藥師提供有益的參考和指導(dǎo)。

2024年8月，《Journal of Clinical and Experimental Hepatology》期刊發(fā)表了來(lái)自印度新德里肝膽科學(xué)研究所肝病科與肝移植科的Choudhury Ashok等學(xué)者的一篇綜述，提出肝移植后代謝綜合征因其高發(fā)性和嚴(yán)重臨床影響，已成為影響移植物長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵問(wèn)題，以肥胖、高血壓、糖尿病及血脂異常為核心表現(xiàn)，顯著增加心血管事件、移植物脂肪變及腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。本文旨在整合肝移植后代謝綜合征的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷工具及防治策略，為改善肝移植受者長(zhǎng)期預(yù)后提供循證依據(jù)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.101368

摘要

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝移植的第二大常見(jiàn)病因。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)和生存率的提高，肝移植受者代謝綜合征的發(fā)病率逐年上升。移植后非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的復(fù)發(fā)（包括復(fù)發(fā)性與新發(fā)病例）較為普遍，但纖維化復(fù)發(fā)率較低。識(shí)別高危人群并加強(qiáng)代謝相關(guān)疾病的管理，對(duì)于維持移植肝健康至關(guān)重要，尤其在長(zhǎng)期免疫抑制治療背景下。此外，因NASH相關(guān)肝硬化接受移植的患者面臨更高的心血管事件、腎臟事件及癌癥風(fēng)險(xiǎn)，需制定個(gè)體化照護(hù)策略。本綜述探討移植后代謝綜合征的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)防策略、復(fù)發(fā)/新發(fā)NAFLD及個(gè)體化免疫抑制方案。

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前言

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進(jìn)展形式，在NAFLD人群（占普通人群25–30%）中的患病率為5–10%。10–20%的NASH患者會(huì)進(jìn)展為晚期纖維化和肝硬化。因此，因NASH相關(guān)肝硬化行肝移植（LT）的數(shù)量持續(xù)增加。移植后NASH復(fù)發(fā)已被證實(shí)普遍存在，可導(dǎo)致移植肝纖維化及肝硬化。肥胖、糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗均與NASH發(fā)生相關(guān)，故NASH逐漸被視為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。近期研究表明，NASH患者移植肝纖維化主要在移植后第一年進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)的重要性。NAFLD可與其他肝病（如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病）共存，這與NAFLD的經(jīng)典定義相矛盾。盡管已提出將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病以強(qiáng)調(diào)其與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)，但這一命名在移植后環(huán)境中的適用性尚待確認(rèn)。

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移植后代謝綜合征（PTMS）：疾病負(fù)擔(dān)與意義

西方普通人群中代謝綜合征的年齡調(diào)整患病率為24%。近期一項(xiàng)涵蓋22個(gè)國(guó)家的薈萃分析顯示，全球NAFLD患病率為25%，其中南美洲（31%）和中東（32%）最高，其次為亞洲（27%）、美國(guó)（25.8%）和歐洲（25.8%）。

一項(xiàng)對(duì)3320108人的匯總分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD總患病率為38.77%，瘦型和非肥胖人群分別為5.37%和29.78%。糖尿病（OR分別是3.80和3.46）和高血壓（OR分別是2.63和2.03）是瘦型及非肥胖NAFLD的顯著相關(guān)因素。近期另一項(xiàng)薈萃分析顯示，NAFLD復(fù)發(fā)率和新發(fā)率在移植后5年分別達(dá)82%和78%，預(yù)計(jì)到2030年，非酒精性脂肪肝進(jìn)展為NASH的比例將從20%升至27%，新發(fā)失代償性肝硬化病例數(shù)將增長(zhǎng)168%，NASH相關(guān)肝硬化對(duì)肝移植的影響預(yù)計(jì)增加59%。近期多項(xiàng)研究報(bào)道了NASH相關(guān)慢性肝病作為肝移植指征的增長(zhǎng)趨勢(shì)（見(jiàn)表1）。

表1 肝移植后代謝綜合征患病率研究結(jié)果

注： CV：心血管；HDL：高密度脂蛋白；TG：甘油三酯；NA：未報(bào)告

PTMS基于肥胖、高血壓、糖尿病、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯定義。根據(jù)NCEP ATP III標(biāo)準(zhǔn)，符合≥3項(xiàng)組分即可診斷為PTMS。近期有研究對(duì)原有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，采用BMI替代腰圍定義PTMS。預(yù)計(jì)PTMS總體發(fā)生率為43–59%，在因NASH相關(guān)或隱源性肝硬化移植的患者中高達(dá)90%。由于現(xiàn)有研究均為回顧性且存在選擇偏倚，需通過(guò)前瞻性多中心大樣本研究明確真實(shí)的疾病負(fù)擔(dān)。

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移植后NAFLD的危險(xiǎn)因素

LT后NAFLD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括移植后高甘油三酯血癥及移植前后高BMI。LT后新發(fā)NAFLD的危險(xiǎn)因素包括使用他克莫司為主導(dǎo)的抗排斥方案、代謝綜合征、移植前移植物脂肪變及酒精性肝硬化移植指征。單中心研究顯示，33%的患者移植后出現(xiàn)新發(fā)NAFLD，高BMI、糖尿病、丙肝病毒（HCV）、體重增加及使用西羅莫司是其預(yù)測(cè)因素。近40%的患者出現(xiàn)顯著纖維化（≥F2），但新發(fā)NAFLD者的短期或長(zhǎng)期生存率無(wú)顯著差異。

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LT后NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制

移植受者代謝綜合征歸因于免疫抑制劑、飲食及缺乏運(yùn)動(dòng)等生活方式因素。發(fā)病機(jī)制分三步：

（1）脂肪變：在脂肪合成＞降解時(shí)發(fā)生。甘油三酯是脂肪肝中的主要脂肪成分，用于評(píng)估NAFLD嚴(yán)重度，但無(wú)直接肝毒性。脂肪變性程度不能預(yù)測(cè)肝損傷、炎癥或纖維化。而其他脂質(zhì)（如脂肪酸、二酰甘油、氧固醇、膽固醇、磷脂）可損傷肝細(xì)胞。

（2）脂毒性：線(xiàn)粒體和過(guò)氧化物酶體脂肪酸氧化產(chǎn)生活性氧，耗竭抗氧化儲(chǔ)備，使肝細(xì)胞易受氧化應(yīng)激損傷。另外，線(xiàn)粒體內(nèi)脂肪酸破壞呼吸鏈，降低膜電位，促凋亡因子釋放，線(xiàn)粒體膜嚴(yán)重去極化抑制ATP合成。脂肪酸積累激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并損害自噬進(jìn)一步加重了脂毒性的發(fā)生。

（3）炎癥反應(yīng)與啟動(dòng)纖維化：①炎癥級(jí)聯(lián)放大：激活的炎癥反應(yīng)加劇肝細(xì)胞損傷、凋亡和死亡。鐵蓄積加重肝臟氧化應(yīng)激，增強(qiáng)脂肪酸氧化誘導(dǎo)的氧化損傷易感性。個(gè)體肝鐵含量差異，如HFE基因多態(tài)性、性別相關(guān)因素（月經(jīng)/妊娠）及飲食偏好（膳食纖維/紅肉攝入）也是重要影響因素。因此，相同脂肪酸暴露水平可因肝鐵狀態(tài)差異產(chǎn)生不同脂毒性效應(yīng)。②肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）的核心作用：LSECs激活是血管新生所必需的，但過(guò)度激活的LSECs會(huì)與炎癥細(xì)胞及受損肝細(xì)胞相互作用，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為收縮性、促纖維化的肌成纖維細(xì)胞，LSECs的異常激活參與門(mén)脈高壓和肝纖維化的發(fā)展。③纖維化惡性循環(huán)：肌成纖維細(xì)胞過(guò)度積累進(jìn)一步推動(dòng)纖維化進(jìn)程，通過(guò)持續(xù)炎癥反應(yīng)和生長(zhǎng)相關(guān)信號(hào)，最終驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)展和潛在促進(jìn)肝癌發(fā)生。幸存肝細(xì)胞的去分化及增殖增強(qiáng)，和/或早期肝祖細(xì)胞的活化，是產(chǎn)生新肝細(xì)胞的關(guān)鍵步驟（見(jiàn)圖1）。

圖1 LT后NASH的發(fā)病機(jī)制

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PTMS的診斷

（1）侵入性方法：肝活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，可明確病因并排除其他疾病，但具有侵入性、昂貴且存在采樣誤差和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

（2）非侵入性方法：

①影像學(xué)：超聲、CT、MRI、瞬時(shí)彈性成像（TE）及受控衰減參數(shù)（CAP）。活體肝移植中TE應(yīng)用受限。

②生物標(biāo)志物：APRI、FIB-4、MAFLD纖維化評(píng)分（NFS）。其局限性在于均包含血小板計(jì)數(shù)，而移植患者因門(mén)脈高壓和免疫抑制相關(guān)骨髓抑制常伴血小板減少，可能高估纖維化。

③TE數(shù)據(jù)：Karlas等研究顯示，移植后纖維化（LSM>7.9kPa）和肝硬化（LSM>12kPa）發(fā)生率分別為31%和13%，可能與肥胖受者比例高及隨訪時(shí)間長(zhǎng)相關(guān)。Mikolasevic等報(bào)道輕度（CAP>238 dB/m）和重度脂肪變（>290 dB/m）發(fā)生率分別為68.57%和46.85%。Chayanupatkul等發(fā)現(xiàn)150例患者中70%存在脂肪變，其中40%為重度。

④血清標(biāo)志物：移植后肝脂肪變與脂聯(lián)素、瘦素、HOMA2-IR及移植后糖尿病獨(dú)立相關(guān)。

血清細(xì)胞角蛋白18（CK-18）片段可無(wú)創(chuàng)診斷NASH（肝細(xì)胞凋亡時(shí)釋放），其預(yù)測(cè)NASH的合并AUC為0.82，CK-18還可預(yù)測(cè)移植后1年生存率。

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移植后復(fù)發(fā)與新發(fā)NAFLD

定義：移植后大量受者出現(xiàn)代謝綜合征，為NAFLD復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件。NAFLD可在NASH移植受者中復(fù)發(fā)，或在非NASH病因受者中新發(fā)。組織學(xué)上復(fù)發(fā)與新發(fā)NAFLD無(wú)區(qū)別，區(qū)分僅基于臨床病史。目前認(rèn)為移植肝中復(fù)發(fā)/新發(fā)NAFLD的組織學(xué)特征與移植前NASH相似。

診斷：復(fù)發(fā)性NASH更嚴(yán)重且不可逆，發(fā)生早于新發(fā)病例，支持二者為不同疾病實(shí)體。Narayan等通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)，78%的NASH移植患者出現(xiàn)NAFLD復(fù)發(fā)，44%在移植10年后新發(fā)NAFLD。活檢確診NASH的亞組中，部分患者在5年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化且心血管事件更多。Saeed等分析17項(xiàng)研究顯示，移植后5年新發(fā)和復(fù)發(fā)NAFLD發(fā)生率分別為82%和78%，多因素分析提示移植后BMI和高脂血癥是危險(xiǎn)因素。盡管NAFLD復(fù)發(fā)常見(jiàn)，但因進(jìn)展性纖維化NASH發(fā)生率低，其對(duì)死亡率或移植物丟失的影響較小（5年移植物生存率良好）。

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PTMS的管理

PTMS管理的核心是風(fēng)險(xiǎn)因素及并發(fā)癥的預(yù)防、早期篩查和及時(shí)治療。NASH移植受者心血管事件、惡性腫瘤和腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)更高，需更精細(xì)管理。目前缺乏移植后篩查、診斷和管理指南，但應(yīng)定期評(píng)估代謝合并癥、腎毒性和惡性腫瘤。常見(jiàn)免疫抑制劑對(duì)代謝綜合征不同組成部分的影響和管理見(jiàn)表2。

（1）移植后肥胖

移植后肥胖和體重增加的患病率為30-70%，重點(diǎn)是預(yù)防體重增加（因其關(guān)聯(lián)高血壓、高脂血癥和糖尿病）。大部分患者體重增加發(fā)生在移植后第一年，中位增重5kg/年或增重初始體重的7.3%，需在移植早期加強(qiáng)干預(yù)，干預(yù)措施如下：

①基礎(chǔ)治療：飲食和運(yùn)動(dòng)為主，但失敗率高。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示運(yùn)動(dòng)+飲食組與對(duì)照組相比，在體重、脂肪量和瘦體重增加無(wú)差異，但患者的依從率較低（37%）。

②藥物：奧利司他相對(duì)安全但療效有限；其他藥物如氯卡色林、納曲酮/安非他酮、芬特明等因藥物相互作用或缺乏研究證據(jù)，不推薦用于移植受者。

③手術(shù)：胃束帶術(shù)因免疫抑制人群植入異物且效果差而不適用；胃旁路術(shù)增加營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。袖狀胃切除術(shù)術(shù)后6個(gè)月體重平均減少55.5%，未發(fā)生排斥反應(yīng)，肝腎功能及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）血藥濃度穩(wěn)定。

（2）移植后糖尿病

移植后新發(fā)糖尿病（NODAT）的發(fā)病率約1/3，主要危險(xiǎn)因素包括CNI、肥胖和胰島素抵抗。80%的NODAT發(fā)生在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，顯著影響移植結(jié)局。管理措施如下：

①目標(biāo)：糖化血紅蛋白<7%。

②治療：早期以胰島素+糖尿病飲食為主，口服降糖藥為輔。

③藥物選擇：二甲雙胍（非蛋白結(jié)合、原型排泄）優(yōu)于磺脲類(lèi)或噻唑烷二酮類(lèi)（增重風(fēng)險(xiǎn)），腎衰竭時(shí)禁用二甲雙胍（乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)）。需每年進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查、尿蛋白監(jiān)測(cè)及足部護(hù)理。

（3）移植后高血壓

移植前少見(jiàn)，移植后發(fā)生率約70%。糖皮質(zhì)激素（通過(guò)鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)）和CNI（誘導(dǎo)腎血管/全身血管收縮）是主要病因。管理包括限鈉、戒煙、戒酒、規(guī)律運(yùn)動(dòng)。

治療藥物包括：鈣通道阻滯劑（如氨氯地平）為首選（可拮抗CNI血管收縮），硝苯地平可能升高CNI濃度，β受體阻滯劑和袢利尿劑是備選。ACEI/ARB可能加重高鉀血癥，但可保護(hù)CNI引起的腎損傷并減少蛋白尿。回顧性分析顯示，ACEI可能降低移植后新發(fā)NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。CNI方案的高血壓發(fā)生率高于mTOR抑制劑（mTORi），若藥物控制不佳需調(diào)整免疫方案。

（4）移植后血脂異常

2/3肝移植受者會(huì)發(fā)生血脂異常，其是心血管事件的重要危險(xiǎn)因素。他克莫司和環(huán)孢素均可導(dǎo)致血脂異常，但他克莫司較輕。西羅莫司也可影響胰島素信號(hào)通路并致血脂異常，若聯(lián)用CNI則風(fēng)險(xiǎn)更高，飲食調(diào)整通常無(wú)效。治療策略包括：

①他汀類(lèi)：耐受性良好，普伐他汀（20mg/日，CYP450非依賴(lài)代謝）證據(jù)最充分。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可作為備選，可能輕微降低CNI濃度。

②魚(yú)油：適用于孤立性高甘油三酯血癥（>200mg/dL），安全性號(hào)且藥物相互作用少，對(duì)CNI濃度影響小。

③貝特類(lèi)：吉非羅齊或非諾貝特可輕微升高CNI濃度（吉非羅齊無(wú)腎毒性），應(yīng)避免與CNI聯(lián)用（毒性風(fēng)險(xiǎn)）。

④依折麥布：研究證實(shí)其在移植受者中安全，但療效較差。

（5）PTMS與心血管風(fēng)險(xiǎn)

約1/4肝移植受者存在冠心病，冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)較匹配對(duì)照高>50%。NASH受者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，可能提示NASH有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的傾向。Albeldawi等

表2 常見(jiàn)免疫抑制劑對(duì)代謝綜合征不同組成部分的影響和管理

注：mTORi：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；PPAR-g：過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體；VLDL：極低密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

證實(shí)，移植時(shí)高齡、男性、新發(fā)糖尿病、移植后高血壓及使用嗎替麥考酚酯是心血管事件的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并高血壓和糖尿病的受者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)翻倍。按病因分析，NASH受者移植后1年和3年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（15.3%和19.3%）顯著高于原發(fā)性膽汁性膽管炎/硬化性膽管炎患者。Johnston等報(bào)道移植受者缺血性心臟事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為3.07，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.56。Vanwagner等發(fā)現(xiàn)NASH受者移植后1年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，但患者/移植物生存率無(wú)差異。

（6）移植后NAFLD與移植物結(jié)局

NASH肝硬化受者的移植物/患者生存率與其他病因相當(dāng)，但美國(guó)近期分析提示NASH受者移植后1年死亡風(fēng)險(xiǎn)高于HCV或酒精性肝病患者，且隨年齡增長(zhǎng)上升，11.5%死亡歸因于心腦血管疾病。最新數(shù)據(jù)表明， NASH肝硬化受者結(jié)局可能不如既往預(yù)期樂(lè)觀。

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PTMS預(yù)防策略（見(jiàn)表3）

表3 PTMS預(yù)防策略

隨著認(rèn)知提升和移植護(hù)理的改善，PTMS日益受關(guān)注，其發(fā)病率高達(dá)50–100%（最高見(jiàn)于NASH/隱源性肝硬化移植受者）。移植后NAFLD在糖尿病、高血壓、CNI使用、高齡受者及脂肪變供肝中更常見(jiàn)。管理需綜合減重、運(yùn)動(dòng)及合理免疫抑制等方式。

參考文獻(xiàn)：Choudhury A, Singh SP, Desmukh A, et al. Post-Liver Transplant Metabolic Syndrome. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(4):101368.

譯者介紹

王震寰，北京友誼醫(yī)院藥劑科，主管藥師，臨床藥師。研究方向：臨床藥學(xué)，循證藥學(xué)。

審稿專(zhuān)家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導(dǎo)師。

研究方向：肝腎移植藥學(xué)、藥物警戒、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。發(fā)表論文180余篇，SCI 33篇。

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