健康地長壽，為什么這么難？

文|菠蘿

（一）

在很多人的想象中，進化（或者說演化），應該會把我們打磨得越來越強壯、越來越健康、越來越長壽。

但殘酷的現(xiàn)實是，經(jīng)過億萬年進化，想活到90歲，100歲依然非常困難，因為進化對我們是否長命百歲毫無興趣，它只關心你能不能活到把基因傳下去。

長壽，從來都不是人類進化的目標。

如果把人比作一張紙，進化的目標不是讓它保存100年不壞，而是在紙壞掉之前趕緊多復印幾張出來。

曾經(jīng)有一個讓人費解的現(xiàn)象，就是人群中有一些基因突變，會顯著增加年紀大了后生病的風險，包括癌癥，阿爾茲海默癥等，但它們卻依然被一代一代傳了下來。這是為什么呢？

現(xiàn)在我們知道，是因為這些基因突變在年輕的時候對繁殖后代有好處，在進化中有優(yōu)勢。

這種現(xiàn)象在生物學上有一個專門的術語：對立多效性。名字很拗口，但通俗點說，就是有些基因突變能提高生殖和發(fā)育效率，即使它們后來會加速生物個體衰老和死亡，進化也依然會青睞它們。

只要后代數(shù)量夠多，這個基因突變就會有優(yōu)勢，可以保留下來。

（二）

最經(jīng)典的例子就是BRCA突變。

世界上有不少人攜帶遺傳性的BRCA基因突變，這會顯著增加乳腺癌和卵巢癌的風險，危及生命。既然這個突變這么壞，為什么沒有在漫長的進化中被淘汰掉呢？

科學家后來發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的原因：攜帶 BRCA 突變居然有一些進化優(yōu)勢！

有BRCA突變的女性，雖然歲數(shù)大了以后容易得癌癥，但年輕時的生育能力往往更強，因為她們卵泡儲備更多，同時受精卵更容易在子宮內著床。

由于攜帶BRCA突變的女性可能會多生孩子，那即便她后來因為癌癥去世，那這個突變依然會被進化作為“獎勵”并傳給下一代。

人類進化就像一個近視眼，它能看清30歲前的生存競爭，但過了50歲之后，世界對它來說是一片模糊。這種現(xiàn)象專業(yè)上被稱為“選擇陰影”。只要能年輕時多生孩子，跑贏競爭對手，即使這些人老了以后容易得癌癥，進化也視而不見。

還有一個和癌癥密切相關的基因是p53，它是最重要的抑癌基因，但其實也有兩副面孔。

一旦發(fā)現(xiàn)細胞受損或有癌變跡象，p53基因就會被激活，然后立刻讓細胞停止分裂，甚至自殺，從而避免癌癥發(fā)生。這個功能，保護了絕大多數(shù)人不會在學生時代就患癌。

但這件事兒也是有代價的，因為它也會消耗體內的細胞，包括干細胞。隨著年齡增長，這種原本保護我們的機制反而會導致組織修復能力下降，誘發(fā)炎癥和器官衰老。

大家可能知道，大象比人類患癌概率更低。大象防癌的一個重要機制就是更多的p53基因，它居然進化出了40個p53基因，而人只有2個。

經(jīng)常有人問，能不能把大象的防癌基因直接搬到人身上，讓我們癌癥發(fā)病率也更低？

不太行！

我們沒法直接在人身上做實驗，但有科學家已經(jīng)給老鼠試了一下。老鼠和人一樣，也是兩個p53基因，如果像大象一樣，給它們也弄40個p53，或者讓p53活性更強，結果如何呢？

老鼠的癌癥確實變少了，但它們衰老更快，死得更早。

不得癌癥，但死得早，肯定不是我們追求的目標。

（三）

不止是癌癥，別的老年病也是一樣。

比如APOE基因，它在人體中有3種主要形式，分別是APOE2、APOE3和APOE4。APOE4是目前已知最強的阿爾茨海默病（老年癡呆）風險基因。

攜帶一個APOE 4患阿爾茨海默病的風險會提高3-4倍，而攜帶兩個APOE4的人，風險則提高9-15倍。但事實是，目前亞洲人群中，接近10%的人都攜帶了APOE4這個高危基因。為什么呢？

因為在古代，它是能救命的。

研究發(fā)現(xiàn)，這個基因型能幫助對抗感染。在衛(wèi)生條件極差的時代，攜帶APOE4基因的孩子對寄生蟲感染和腹瀉有更強的抵抗力，腦發(fā)育更不容易受損。

它還能幫助囤積脂肪。APOE4擅長處理膽固醇，能幫我們在食物匱乏的年代更高效地利用能量。

結果就是，我們攜帶APOE4基因的祖先，更成功地熬過了夭折率極高的童年，活了下來。至于70 歲以后，這些人會不會有神經(jīng)退化疾病，記不記得回家的路，進化只會聳聳肩說：“你們早就不生孩子了，不歸我管。”

常見的基因對立多效性

（四）

所以，為什么健康地長壽這么難？為什么人類老了以后會有這么多慢性病？

本質上就是因為我們活過了基因的“保修期”。

在人類歷史的 99% 時間里，人均壽命只有30多歲。進化篩選出來的所有基因，都是為了讓你在30歲前擁有最強的體力和最高的生育率。

如果想把平均壽命拉到80歲甚至100歲，那么這后面多出來的幾十年，已經(jīng)在基因的“保修合同”之外了。那些曾經(jīng)幫我們年輕時候繁衍的基因，到了老年反而成了絆腳石，成為誘發(fā)心臟病、糖尿病和癌癥的元兇。正因為這樣，健康地長壽才這么難，因為它本質上是在“逆天而行”。

除了極個別中了長壽基因彩票的人，我們多數(shù)人想長壽，尤其是健康活到90歲，甚至100歲，就必須要修復很多進化天生留下的漏洞。

基因只負責把我們送到30歲，剩下的70 年，我們只能靠智慧和科學了。人類的任務艱巨啊。

致敬科學，致敬生命！

參考文獻：

1. Effects of BRCA1 and BRCA2 mutations on female fertility. Proc Biol Sci. 2011 Oct 12;279(1732):1389–1395.

2. Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible link between DNA repair and female reproductive aging. Journal of Clinical Oncology, 28(2), 240–244.

3. Apolipoprotein E4 is associated with improved cognitive function in Amazonian forager-horticulturalists with a high parasite burden. FASEB J. 2016 Dec 28;31(4):1508–1515.

4. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature. 2002 Jan 3;415(6867):45-53.