Nature Aging重磅：最新研究發現這兩種藥物抗衰效果最佳

細胞衰老是導致衰老和年齡相關疾病發生的重要因素，選擇性清除衰老細胞的藥物為對抗衰老提供了新的選擇。盡管已有超過20種候選藥物被報道，但它們的相對療效仍不明確。

2026年1月29日，來自大阪大學的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance”的文章。

本研究采用衰老細胞清除特異性指數系統性比較了21種抗衰藥物的療效，結果發現Bcl-2抑制劑ABT263和BET抑制劑ARV825在成纖維細胞和上皮細胞衰老模型中表現出最佳的衰老細胞清除效果。

研究人員首先對21種已報道的衰老細胞清除藥物（ABT199、ABT263、ABT737、ARV825、BPTES、CB839、達沙替尼和槲皮素（D + Q）、地高辛、非瑟酮、姜烯酮A、IMP1088、JQ1、尼達尼布、OTX015、PCC1、PCLX-001、P5091、RG7112 、 R406、17-DMAG和25-羥基膽固醇） 的療效進行比較，結果發現，ABT263和ARV825是本研究模型中最有希望的衰老細胞清除藥物。

然而，即使使用這些強效藥物，也無法完全清除衰老細胞，仍有約20%至30%的衰老細胞存活下來。為了探究這部分衰老細胞為何具有耐藥性，研究人員接下來分析了存活細胞群的特征。RNA-seq分析顯示，在經ABT263或ARV825處理后存活的衰老成纖維細胞中，共有51個上調基因和71個下調基因。差異表達基因（DEGs）和基因本體論（GO）分析表明，多數上調基因編碼SASP因子。

值得注意的是，MT-1染色顯示，大多數衰老細胞在ABT263處理后2-3天線粒體膜電位降低，但許多在7天后仍存活的耐藥細胞仍保持強烈的MT-1信號，這表明線粒體功能維持在ABT263耐藥衰老細胞的存活中發揮著重要作用。

此外，編碼V-ATPase亞基的一系列基因在ABT263耐藥和ARV825耐藥的衰老細胞中均位列表達量最高的基因之列 。V-ATPase表達水平低的細胞在用ABT263或ARV825處理后無法清除受損的線粒體，導致ROS積累和細胞死亡，而V-ATPase表達水平高的細胞則可高效清除受損的線粒體，防止ROS積累，從而存活下來。

最后，研究人員發現增加代謝負荷誘導線粒體應激可增強ABT263和ARV825在體外和小鼠模型中的衰老細胞清除功效。值得指出的是，生酮飲食或SGLT2抑制劑同樣能增強ABT263和ARV825誘導的衰老細胞清除作用。

總而言之，這些發現表明線粒體質量是ABT263和ARV825誘導的衰老細胞清除作用耐藥性的關鍵決定因素，為開發衰老細胞治療方案提供了可能的理論框架。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01057-z