讓新藥發(fā)現(xiàn)更高效！藥明康德生物學業(yè)務平臺新研究，實現(xiàn)OBOC-DEL固相合成突破

編者按：新藥研發(fā)的核心挑戰(zhàn)之一，是如何高效地從海量化合物中發(fā)現(xiàn)與特定靶點結合的“苗頭分子”。自從30多年前被首次提出以來，DNA編碼化合物庫（DNA-encoded library, DEL）技術和傳統(tǒng)高通量篩選一起發(fā)展為新藥發(fā)現(xiàn)的重要篩選手段。近年來，一珠一化合物（one-bead-one-compound，OBOC）技術的發(fā)展進一步拓寬了DEL的能力邊界。相比于在液相中進行合成與篩選的傳統(tǒng)DEL，OBOC-DEL在固相載體上進行化合物合成和DNA編碼，使得每一個珠子僅攜帶一種化合物和專屬DNA標簽。OBOC-DEL使某些傳統(tǒng)DEL難以合成的化合物或多肽反應成為可能，同時也進一步豐富了DEL篩選的方式，為開展基于蛋白或細胞的功能篩選提供了可能性。OBOC-DEL可以應用于復雜的細胞靶點，或是直接為發(fā)現(xiàn)具有特定功能活性（如穿透細胞膜，靶蛋白降解等）的分子開辟了新的篩選途徑。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德生物學業(yè)務平臺擁有成熟完善的DEL技術平臺，持續(xù)為合作伙伴提供多樣化的DEL篩選服務，包括新興的OBOC-DEL技術，助力客戶高效、可靠地發(fā)現(xiàn)具有治療潛力的新型分子。本文將結合一項近期研究，介紹團隊如何應用Van Leusen 咪唑合成這一經(jīng)典、溫和且高效的有機反應，創(chuàng)新性地與新興的OBOC-DEL技術平臺相結合，拓展OBOC-DEL化學工具箱，助力客戶探索全新化學空間、發(fā)現(xiàn)潛在藥物分子。

DEL興起，加速新藥發(fā)現(xiàn)

1992年，時任Scripps研究所首任所長的Richard Lerner教授與諾獎得主Sydney Brenner教授共同提出了一個超越時代的全新設想，他們想要使用DNA對化合物進行編碼，從而加速新藥開發(fā)的進程，并降低新藥篩選的成本，DEL技術應運而生。

DEL技術為每一個小分子化合物配上獨特的DNA“條形碼”。此時，DNA序列成了記錄化合物結構信息的身份標識。這些攜帶DNA標簽的小分子與目標蛋白孵育時，其中親和力高的分子就會與靶蛋白結合。通過PCR和高通量解碼技術，研究人員可以鎖定富集的DNA“條形碼”，借由條形碼推斷出富集的高親和力分子。由于DEL技術的獨特性，它可以讓研究人員快速實現(xiàn)對數(shù)十億化合物的篩選，并能探索更廣闊的化學空間。對于新藥發(fā)現(xiàn)而言，DEL技術可以幫助找到傳統(tǒng)方法難以發(fā)現(xiàn)的苗頭化合物。30多年以來，DEL技術已經(jīng)成為早期藥物發(fā)現(xiàn)的重要工具，并深刻改變了新藥發(fā)現(xiàn)的流程。

圖片來源：123RF

在DEL興起的同時，藥明康德生物學業(yè)務平臺建立并完善了DEL技術能力。2018年以來，該平臺持續(xù)向產業(yè)界和學術界客戶提供多種基于DEL的篩選服務，以滿足不同合作伙伴的需求，加速新藥發(fā)現(xiàn)。過去幾年，DEL平臺已助力來自全球科學家成功發(fā)現(xiàn)了一系列具有突破性治療潛力的創(chuàng)新分子。

OBOC-DEL拓展化學空間，助力發(fā)現(xiàn)新型咪唑分子

隨著DEL技術在新藥研發(fā)中被廣泛應用，科學家們對其提出了更高的要求，希望不再局限于基于親和力的傳統(tǒng)篩選方式，而是解鎖新的篩選場景，例如基于酶活性和蛋白降解等的功能篩選，進一步拓展DEL化學合成的反應工具箱。為滿足這些前沿需求，藥明康德生物學業(yè)務平臺通過將OBOC技術與DEL平臺深度融合，成功開發(fā)了OBOC-DEL平臺。OBOC-DEL化合物庫基于固相合成，擴展了傳統(tǒng)液相DEL化合物庫的化學空間和篩選方法，同時保留了DEL的高通量篩選優(yōu)勢。

在這一創(chuàng)新框架下，藥明康德生物學業(yè)務平臺已成功搭建篩選平臺為客戶提供篩選服務，并不斷在OBOC-DEL上開發(fā)更多化學反應，為更高效的藥物分子發(fā)現(xiàn)創(chuàng)建了新工具。近期，團隊將Van Leusen反應引入OBOC-DEL平臺，并成功了合成咪唑類化合物庫，該研究發(fā)表于Bioconjugate Chemistry。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

咪唑環(huán)作為一種芳香雜環(huán)，結構緊湊、易于功能化，是理想的藥物骨架。然而，咪唑環(huán)的合成在常規(guī)液相DEL合成中具有不小的挑戰(zhàn)。Van Leusen反應作為合成咪唑環(huán)的經(jīng)典有效方法之一，是利用醛、胺、對甲苯磺酰甲基異腈（TosMIC）這3類分子參與的多組分反應。但在液相DEL里，僅芳香性的TosMIC試劑類型有較好的兼容性，脂肪類的TosMIC試劑則反應效率較低，限制了構建咪唑環(huán)結構的多樣性。該研究創(chuàng)新性地在OBOC-DEL上實現(xiàn)Van Leusen反應，在確保良好兼容DNA穩(wěn)定性的前提下，優(yōu)化反應條件，開展批量分子砌塊驗證，成功利用OBOC-DEL這一技術構建結構更豐富的咪唑類分子庫。

▲A：液相DEL的Van Leusen反應合成咪唑的示意圖；B：該研究展現(xiàn)的OBOC-DEL中的Van Leusen反應合成咪唑的示意圖。（圖片來源：參考資料[1]）

在這項研究中，先將醛類砌塊固定在樹脂后，逐步引入胺類砌塊和TosMIC進行Van Leusen反應。作者系統(tǒng)優(yōu)化反應溶劑、堿的種類以及反應順序，成功開發(fā)DNA兼容的最優(yōu)反應條件。在批量的砌塊驗證后，作者構建了一個包含約20萬種以咪唑為核心骨架的OBOC-DEL化合物庫，充分驗證了該方法的高效性、普適性和可擴展性。

綜上，藥明康德生物學業(yè)務平臺的這項研究，通過在OBOC-DEL固相平臺上開發(fā)DNA兼容的Van Leusen反應，成功填補了在DEL技術中高效合成咪唑類分子這一高成藥性骨架的空白。其核心突破在于解鎖了脂肪族TosMIC試劑的應用，實現(xiàn)了更優(yōu)分子屬性的咪唑化合物庫構建。這不僅是DEL化學工具箱的重要擴展，也展現(xiàn)了藥明康德在推動DEL技術創(chuàng)新、賦能全球新藥研發(fā)方面的持續(xù)努力和深厚積累。

▲A：基于蛋白活性的OBOC-DEL篩選；B：基于細胞的OBOC-DEL篩選（圖片來源：藥明康德生物學業(yè)務平臺）

展望：OBOC-DEL技術實現(xiàn)藥物活性篩選

藥明康德生物學業(yè)務平臺正持續(xù)推進OBOC-DEL技術的革新與應用拓展。超越傳統(tǒng)的“結合力篩選”模式，藥明康德生物學業(yè)務平臺致力于開發(fā)更先進的“功能性活性”DEL篩選策略。通過整合微流控技術與光可斷裂連接子分子釋放系統(tǒng)，現(xiàn)代OBOC-DEL平臺能夠在單液滴隔離環(huán)境中，精準釋放微珠上的化合物分子，直接評估其對靶蛋白的活性調控或對細胞功能的影響，使得DEL不僅能評價“結合”也可以進一步評價“功能”。展望未來，該創(chuàng)新方法特別適用于基于細胞的活性篩選，為發(fā)現(xiàn)能直接調控復雜細胞過程（如信號通路激活、細胞表型改變）的功能性活性分子開辟了全新路徑。該方法還提供了基于功能的高通量篩選新思路，最大化降低DNA標簽對藥效評價的潛在干擾，加速發(fā)現(xiàn)具有真正生物學活性的優(yōu)質苗頭化合物。

依托這些前沿技術，藥明康德為全球產業(yè)與學術伙伴提供高度定制化的DEL與OBOC-DEL庫合成與篩選解決方案。結合“一體化、端到端”CRDMO平臺，藥明康德將持續(xù)賦能合作伙伴，加速將突破性科學發(fā)現(xiàn)轉化為挽救生命的創(chuàng)新療法，踐行“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Xie, Yihui, et al. "Van Leusen Imidazole Synthesis for One-Bead-One-Compound DNA-Encoded Libraries." Bioconjugate Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00317

[2] Peterson, Alexander A, and David R Liu. “Small-molecule discovery through DNA-encoded libraries.” Nature reviews. Drug discovery, 10.1038/s41573-023-00713-6. 16 Jun. 2023, doi:10.1038/s41573-023-00713-6

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